不管是制劑端還是原料端，涉及到的晶型問題越來越多。本文匯總整理了藥物研究工作中遇到的新藥、仿藥常見的共性問題。

1.新藥晶型研究的介入時機、研究目標及內容？

①藥物發現階段（找到候選化合物）

晶型研究目標：a.一種晶體形式，用于分離純化；b. 一種滿足溶解度需求并有一定穩定性的固體形式；用于藥代和毒理實驗；

晶型研究內容：化合物表征、結晶、成鹽等； 

②早期開發階段（藥物耐受劑量預實驗DRF、GLP實驗室毒理研究，I、II期臨床）

晶型研究目標：a.一種合適的固體形態（晶型、鹽型、共晶、無定型）用于GLP毒理實驗；b. 評估并選擇晶型/鹽型（一般為最穩定的晶型）用于I期臨床實驗

晶型研究內容：鹽型、晶型、共晶篩選研究、競爭性實驗以及溶解度測試；評估晶型間相互轉化及穩定性關系，晶型專利布局及保護。

③后期開發（III期臨床、上市）

晶型研究目標：a.一種最終的固體形式，用于關鍵研究上市；b. API的制備；

晶型研究內容：更全面的晶型篩選、原料及制劑過程中晶型的控制研究，結晶工藝開發、優化及放大；

④完整生命周期的管理

晶型研究目標：a.選擇最優晶型用于新的適應癥、新處方（延長藥物生命周期，如奧氮平雙羥萘酸鹽用于緩控釋制劑，通過鹽型專利延長了一年專利保護期）；b. 所有重要晶型的專利申請；

晶型研究內容：完整的鹽型、晶型、共晶篩選，中間體的固體形態篩選及專利保護

綜上，新藥開發，每個階段都需要開展晶型研究，但不同階段的側重點都不一樣。在新藥早期研發，還沒有確定分子結構的時候，對所選的分子進行簡單的多晶型篩選，叫初選晶型。然后要做一個最穩定的晶型篩選，保證所選晶型是熱力學最穩定晶型。但即便是做了這些工作，后期開發還是出現各種問題，比如會不斷的發現更穩定的晶型。也有可能所選晶型是最穩定的晶型，但是達不到所需的生物利用度，這時候就需要改。最后在申報的時候，要做一個更廣泛的全方位的篩選，找到所有能找到的固體形式，主要是出于專利保護的目的。即使不申請專利，也要保證有自由使用的權利，避免被別人申請專利了，造成被動局面。

2. 開發新晶型：要做哪些研究以及研究到什么程度，才能代替原研晶型上市？

①新晶型與原研晶型理化性質對比研究：研究新晶型API、制劑中的化學穩定性、晶型穩定性，證明其跟原晶型沒有差別，或者不比原晶型差，不會影響保質期。比較新晶型對生產性能的影響等。存在這樣的案例，即新晶型不影響生物利用度，制劑中也比較穩定，但必須要通過特定的固體形式，才能夠去掉雜質將其純化，影響了生產過程中的可操作性，增加生產成本。

②臨床相對生物利用度的實驗。確保新晶型的生物利用度等同或者是優于原研晶型。雖然有時候晶型在純水中的溶解度和溶出速度與原研晶型存在很大差異，但是人的胃腸液跟水不一樣，不是純水，里面含有活性物質和酶，所以存在體外溶解度和溶出速度不一樣，但生物利用度卻可能是等效的情況。

③要提供毒理數據，即需要向藥物監管機構證明新晶型對人體有無無毒害作用。如果其它企業有這方面的數據，可以直接使用。

3. 如何確認原研制劑中的晶型？

文獻檢索法：

第一步：下載藥品說明書，上市藥品的說明書中會列出制劑中所用的是晶型、鹽型、水合物或溶劑化物形式；或者下載FDA/EMAreview資料中關于化合物的描述；

第二步：查找原研藥晶型鹽型相關專利，FDA的Orangebook中查找晶型專利或者化合物被引用專利間接找到晶型專利；這樣可以知道原研保護多少種晶型和鹽型；

第三步：仔細閱讀專利，找到原研使用晶型的相關證據。

實驗解析：

①如果原研載藥量較大或原研晶型活性較強，輔料對晶型干擾較小的話，很容易通過過粉末X射線衍射、DSC熱分析及常規圖譜解析，確定晶型。

②對于制劑規格很小，但輔料占比又很大，則確定制劑中的晶型非常困難。首先，分析輔料的成分對原料藥有沒有干擾峰；其次，得到純的原料藥多晶型的相應圖譜。然后，做X-ray圖譜對照分析。如果輔料對原料藥沒有干擾的話，就可以做X-ray，也可以用紅外、拉曼光譜或者核磁共振，能否敏感識別原料特征峰是關鍵，這與分析方法的靈敏度、制劑本身性質以及原料藥性質都有關系。

4.晶型專利是否有專門的網站查詢？

晶型專利的查找與其他類型專利查找方式類似，沒有特殊的關于晶型專利的專門網站。

美國歐洲的專利都是免費公開的，對于查原研的晶型專利，尤其需要著重看Orangebook（橘皮書）上面的專利，橘皮書上的專利收錄了經過美國FDA根據安全與有效原則收錄的所有批準藥物，包括了新藥、仿制藥專利（直接找orange book收錄的晶型專利或者通過化合物被引用的專利找到晶型專利）。

5.如何看懂X-射線衍射圖譜？

常說的XRD分析，包括單晶的X-Ray和粉末X-Ray。單晶X-ray的測試對象是一粒單晶體，單晶主要有兩種用途：①確定化合物結構信息~構型、晶胞參數、堆積方式等；②模擬計算（最常用的Mercury軟件）得到粉末XRD圖譜，可以等同為“純品”的標準譜使用。

粉末X-ray是鑒別多晶型最常用的手段，主要是通過比對粉末X-Ray的出峰位置來判定同一固體化合物是否為同一晶型；在有純品標定的情況下，可以利用粉末X-Ray的峰強和峰面積來定量分析混晶比例。

6.如何確定晶型的純度？

這是晶型分析的問題，晶型分析包括定性分析和定量分析。對于定性分析，主要是比對XRD特征峰位置，DSC熔融峰個數，比如現在有兩種晶型，分別為晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，如果測得的粉末衍射圖譜上，存在晶型Ⅰ、Ⅱ的特征峰，則為混晶。定量分析晶型的純度的準確性主要取決于分析方法的靈敏度，一般人力物力耗費巨大，需要進行分析方法開發。粉末XRD圖譜、DSC圖譜、紅外圖譜、拉曼圖譜等均可以用來定量或半定量分析混晶比例。

7. 無定形固體分散體的均一性如何判定？

主要是通過DSC分析和光譜分析鑒定無定形固體分散體的均一性。DSC判斷無定形固體分散體主要是分析其“玻璃化轉變溫度Tg”。DSC測定玻璃化轉變溫度對DSC設備的分辨率有一定要求，分辨率低的DSC一般很難觀察到玻璃化轉變過程。

如果DSC圖譜上存在兩個玻璃化轉變溫度，則說明其為物理混合物形式存在，均一性較差。如果DSC圖譜上只存在一個玻璃化轉變溫度，則表明其混融性較好，并且Tg越高，表明固體分散體越穩定。光譜分析有紅外光譜、拉曼光譜、核磁等，均一性的分散體混融較好，混融的原料和輔料分子間會發生相互作用，會出現新峰或峰的位移，與物理混合的圖譜存在明顯差異。通過差異可以判定無定形固體分散體的均一性。

8. 貼劑中的API是溶解之后加入到聚合物中，需要進行晶型研究嗎？

外用制劑比如貼劑常用丙烯酸酯類聚合物或是聚丁烯類聚合物，API是溶解之后加入到聚合物中，API可能會在聚合物中重新析晶出來。因此需要研究進行聚合物篩選能夠抑制結晶的聚合物，方法如下①將原料藥制成過飽和的溶液；②向過飽和溶液中加不同的聚合物；③記錄析晶的時間，析晶所需時間越長，則該聚合物抑制結晶作用效果越好。