質量研究在藥學研究資料中的占比很高，也是藥品注冊申報的藥學資料中的重點內容，無論是原料藥還是制劑的質量研究都離不開分析方法的開發(fā)，驗證/確認，轉移。分析方法的最終歸宿是轉移至QC實驗室，并應用于中間體，成品的檢驗，穩(wěn)定性樣品的檢測等。但是看似簡單的方法轉移過程卻很容易出現(xiàn)問題，導致的直接結果就是QC實驗室的偏差不斷，影響檢測的結果和周期，因此，作為研發(fā)人員如何使自己開發(fā)的方法更利于轉移是我們研發(fā)中需要重點關注的內容。本人結合研發(fā)經驗小結了可直接影響方法轉移的制劑有關物質分析方法開發(fā)時需要考慮因素如下，希望可以與廣大同仁共同探討。

1 、重復性良好的供試品制備方法

1.1復雜前處理過程

如果產品的劑型為片劑，那么在供試品的制備中一般會有提取的過程，可以應用超聲或萃取等方式，所以在制備中需要增加提取回收率的考察，以確定在制備樣品中的平行性，保證供試品制備中的重復性良好。避免因為人員操作中的系統(tǒng)誤差的大小造成測得值的偏差。

1.2供試品穩(wěn)定性

如果供試品的穩(wěn)定性較差，很容易在平行制備6份供試品等待進樣的過程中，供試品發(fā)生降解，導致最大單雜增大，重復性的RSD不合格。對于加標試驗，如果供試品降解中產生加標的雜質，同樣會導致加標雜質的RSD不合格。

舉例：某注射液包含2個已知雜質：雜質I和雜質II，但是二者的0h雜質水平分別低于限度的30%，在重復性試驗中應用加標試驗考察方法的重復性，但是供試品溶液12h內穩(wěn)定，并且很容易降解產生雜質I，以下分別為供試品在溶液穩(wěn)定性時間內與溶液穩(wěn)定性時間外的測得的雜質水平及RSD結果：

情形1：供試品在溶液穩(wěn)定性時間內

情形2：供試品在溶液穩(wěn)定性時間外

專屬性是方法開發(fā)中的首要關注點，只有專屬性良好的方法才有繼續(xù)其檢測準確度等價值。然而研發(fā)人員在開發(fā)方法之處意識到專屬性的重要性，同樣也致力于采用強制降解，雜質加標的系統(tǒng)適用性等方案進行專屬性的考察，最后開發(fā)的方法具有專屬性良好的性質，也正常通過了方法學的驗證試驗，但是在方法轉移的時候卻很可能發(fā)生分離度降低，專屬性變差的情形，此時前期費力的驗證工作極有可能被推翻重做。因此，在方法開發(fā)之處，優(yōu)化出專屬性良好的方法之后，需要換一臺儀器，最好是換一種品牌的儀器考察各目標峰之間的分離情況，當然可以選擇與QC實驗室相似的儀器進行專屬性的考察，重現(xiàn)性足夠好的專屬性更有利于方法的轉移。另一方面還需要考察色譜柱對專屬性的影響，如果選擇用擬定的色譜柱的新柱后發(fā)現(xiàn)色譜峰形變差，分離度變化時，需要進行風險分析，進行多個批號的色譜柱考察。最后，試劑的廠家和級別對專屬性的影響，如果選用的試劑為分析級是否存在鬼峰的情況，也是需要加以考慮的。

2  專屬性的重現(xiàn)性良好

3  、耐用性的充分考察

  耐用性絕不是方法學驗證中作為收尾驗證項被輕視的一項，而是在方法開發(fā)之初就應該給予高度重視的項目。因為通過努力開發(fā)的方法很可能在耐用性考察中放在次位，而重新得出更優(yōu)的方法。在方法開發(fā)階段的耐用性考察中，研發(fā)人員更愿意通過代表性的系統(tǒng)適用性溶液去考察分離度，而對于微小條件變化下雜質水平的變化的關注比較少。方法開發(fā)階段的耐用性按照方法驗證中的要求進行充分的考察，一方面可以進行方法的預驗證，另一方面可以對方法是否為最優(yōu)條件進行評價，對于限制比較嚴格的條件可以通過考察的結果給予限定和要求。研發(fā)中開發(fā)的方法可以通過耐用性的充分考察，那么在方法進行轉移的過程中即使出現(xiàn)了操作人員在配置流動相中的混合比例的微小變化，儀器之間的微小差異都會避免發(fā)生測量結果的偏差，不至于發(fā)生雜質個數(shù)減少，雜質水平測得值偏離較大的情況。

4 、 研發(fā)中的偏差管理

  QC實驗室是在GMP體系下的，發(fā)生偏差需要按照要求進行系統(tǒng)的調查分析。然而研發(fā)階段因為未確定的因素比較多，所以對于各別圖譜中出現(xiàn)的如污染等原因造成的鬼峰不會過分的追查原因，以解決問題為出發(fā)點就可以。但是研發(fā)中適當?shù)膽闷罟芾硪彩鞘直匾摹Ｈ绻椒ㄩ_發(fā)結束，進入驗證階段后，相當于方法是固定的，此時出現(xiàn)的空白與供試品溶劑峰不一致等情況，需要認真的進行偏差分析，以找到問題的根源為目標，需要進行偏差調查，最后如果得出需要試劑瓶，容量瓶等特殊潔凈或潤洗要求，都需要在SOP中給予規(guī)定，因為研發(fā)中更充分的研究分析，更有利于轉移的順利進行。

總之，更利于轉移的方法具備的特征應該是專屬性強，耐用性好，重現(xiàn)性好，是一種簡便的，通用的方法，而不是苛刻的，復雜的方法。在開發(fā)方法之初考慮的因素包含轉移過程中可能遇到的問題，比如適度的偏差管理系統(tǒng)，就會在轉移過程中達到事半功倍的效果，最終會提高轉移的效率和效果。