原研藥和仿制藥一直是醫(yī)療界高度關(guān)注的話題。一部《我不是藥神》的電影讓仿制藥進(jìn)入公眾視野，一度成為社會話題，公眾越發(fā)對原研藥和仿制藥的比較產(chǎn)生了好奇。同時，我國近年來對仿制藥一致性評價的推進(jìn)，也讓人們越來越認(rèn)識到原研藥和仿制藥存在多方面的差異。

原研藥和仿制藥有什么區(qū)別？ 

從藥物研發(fā)的角度可以將市場上的藥品簡單分為原研藥與仿制藥。原研藥是指原創(chuàng)性的新藥，亦可指全球首家上市的新藥。而仿制藥則是指以原研藥為參考對比，在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的一種仿制藥品。

目前，全球通行的做法是：要求仿制藥必須首先與原研藥進(jìn)行質(zhì)量對比和生物等效性研究，而不需要做大規(guī)模的臨床試驗，在仿制藥以原研藥為對照進(jìn)行生物等效性對比研究時，在80%-120%之內(nèi)就可認(rèn)為兩者具有生物等效性。雖然仿制藥中的主要成分與原研藥一致，但雜質(zhì)分布、輔料成分、工藝等并非總是一致。不同仿制藥廠家之間的仿制能力也存在高低不同。2016年，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均需開展一致性評價2。一致性評價從源頭上控制了藥品質(zhì)量，提升了已上市的仿制藥的質(zhì)量水平，淘汰了內(nèi)在質(zhì)量和臨床療效達(dá)不到要求的品種。

由于注射劑直接注入人體發(fā)揮藥效，相對于口服制劑而言存在的風(fēng)險比較大。在2016年藥品不良反應(yīng)/事件報告中，靜脈注射給藥占59.7%，其他注射給藥（如肌肉注射、皮下注射等）占3.4%，口服給藥占33.7%，其他給藥途徑（如外用、貼劑等）占3.2%。因此，在眾多的劑型中，注射劑的研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)要求更為嚴(yán)格。2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，明確要求嚴(yán)格注射劑藥品審評審批和開展藥品注射劑再評價3，這意味著對我國注射劑的研發(fā)和生產(chǎn)提出了更高的要求。

注射劑中不溶性微粒的危害

注射劑藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括pH值、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量及有關(guān)物質(zhì)、可見異物及不溶性微粒等。在注射給藥過程中，由于輸液質(zhì)量引起的不良反應(yīng)越來越引起醫(yī)護人員的重視。在這些不良反應(yīng)中，不溶性微粒是引起不良反應(yīng)、導(dǎo)致輸液安全事件發(fā)生的重要因素。

注射液中的不溶性微粒是指藥品在生產(chǎn)或使用過程中經(jīng)由各種途徑產(chǎn)生或混入的微粒性雜質(zhì)，其粒徑在1～50μm，肉眼不可見。注射劑中的不溶性微粒可來源于藥品生產(chǎn)、臨床配藥操作及藥物之間的理化變化。

由于不溶性微粒不能在人體代謝，因而會產(chǎn)生過敏反應(yīng)、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應(yīng)、肺動脈高壓、血小板減少、動脈硬化、靜脈炎、肺栓塞等不良后果，對人體造成危害，其對人體的危害是潛在的、嚴(yán)重的、長期的。

在臨床上，注射劑中的不溶性微粒的含量不僅影響輸液的質(zhì)量，最重要的是會導(dǎo)致不良反應(yīng)。由于不同仿制藥廠家之間的仿制能力高低不同，注射劑中不溶性微粒的數(shù)量也會不同，因此，正確選擇藥物品牌是預(yù)防不溶性微粒的重要措施。

不同品牌鹽酸氨溴索中不溶性微粒的比較

為了明確注射劑中的小粒徑不溶性微粒對機體的影響，勃林格殷格翰公司同復(fù)旦大學(xué)共同發(fā)起了以下研究。由于這些微粒潛在的危害，只能進(jìn)行動物實驗。實驗共使用4種鹽酸氨溴索注射液，其中一種是勃林格殷格翰的沐舒坦®，其余的是其他廠家的仿制藥。有兩種粉針劑，用注射用水溶解，另一種為水針劑直接使用（三種仿制藥來源于三個不同廠家，水針劑、粉針劑1、粉針劑2，三種藥品的批準(zhǔn)時間均為2015年）。水針劑和溶解的粉針劑分別經(jīng)0.2μm膜過濾，在濾膜上獲得不溶性微粒。

1、比較4種鹽酸氨溴索注射液的小粒徑不溶性微粒數(shù)量。 

由于較小顆粒的不溶性微粒具有較為廣泛的危害，因此主要關(guān)注0.25-2.5μm的不溶性微粒。水針劑中的微小不溶性微粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鹽酸氨溴索粉針劑；而沐舒坦®的微粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他三個廠家的產(chǎn)品。沐舒坦®作為鹽酸氨溴索的原研品牌，含有的不溶性微粒數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于仿制藥7。

圖1 不同廠家鹽酸氨溴索注射液的小粒徑不溶性微粒數(shù)量 

2、通過動物模型，比較不溶性微粒對微循環(huán)、炎癥、肺組織的影響。 

a）與仿制藥相比，沐舒坦®對微循環(huán)的影響較小。 

通過比較不同品牌的鹽酸氨溴索對大鼠模型的微循環(huán)影響，發(fā)現(xiàn)沐舒坦®對大鼠血管直徑變化不大，血流速度輕微減慢，而其他廠家的產(chǎn)品明顯使血管直徑縮小，并抑制微血管流速。即，沐舒坦®對微循環(huán)的影響小于仿制藥7。 

圖2 生理鹽水與沐舒坦對微循環(huán)的影響 

b）與仿制藥相比，沐舒坦®對靜脈造成的炎癥和損傷較輕。 

靜脈炎是靜脈輸液非常常見的不良反應(yīng)。在注射部位的炎癥方面，沐舒坦®對大鼠尾靜脈基本沒有引發(fā)炎癥，只有輕微的纖維組織損傷，這與注射生理鹽水的反應(yīng)類似，而其他產(chǎn)品有明顯炎癥和較為嚴(yán)重的損傷8。

圖3 鹽酸氨溴索注射劑高劑量組中小粒徑不溶性微粒對尾靜脈組織的影響

c）與仿制藥相比，沐舒坦®對肺組織形態(tài)影響較輕。 

肺部病理切片的形態(tài)學(xué)觀察結(jié)果表明：注射劑中的不溶性微粒對肺部的損傷較為嚴(yán)重，尤其是制劑中不溶性微粒數(shù)量較多的粉針劑表現(xiàn)得更為明顯8。

圖4 鹽酸氨溴索注射劑高劑量組中小粒徑不溶性微粒對肺組織的影響 

綜上所述，藥物制劑中不溶性微粒的危害性不容忽視，其中微小粒徑的不溶性微粒對人體影響更大。不同品牌的鹽酸氨溴索注射液中不溶性微粒的含量有顯著性差異，而沐舒坦®注射液不溶性微粒含量在諸多廠家產(chǎn)品中含量最低。動物模型證明沐舒坦®注射液對人體微循環(huán)、炎癥、肺組織的影響最小。