泡沫氣霧劑近些年來受到國外制藥界越來越多的關注，但是在國內發展卻十分緩慢。本文從泡沫劑的概念、文獻報道、國內外泡沫劑研發情況、泡沫劑處方組成及制備工藝、實例分析等方面簡要介紹了這一給藥系統，以使讀者對其有更多的了解。由于本人能力有限，文中不足之處還望各位同仁批評指正。

什么是泡沫劑

2020版《中國藥典》中沒有收錄任何泡沫劑品種，僅在制劑通則0113氣霧劑中提到若氣霧劑內容物噴出后呈泡沫狀則稱為泡沫劑。《歐洲藥典》在Monograph 1105中對藥用泡沫劑（medicated foam）有較為詳細的論述，且提供了兩種泡沫劑的表征方法。《歐洲藥典》將藥用泡沫劑定義為“由藥物、表面活性劑和其他輔料組成，并將大量氣體分散在上述成分組成的液體中形成的一種制劑”。《美國藥典》在1151制劑通則中將泡沫劑定義為“含有分散在液體中的氣泡的制劑”，并進一步說明液體應包含活性藥物和合適的輔料，可以采用加壓容器包裝或使用其它的特殊給藥裝置（如非加壓容器）。《美國藥典》將這種包裝在加壓容器中的泡沫劑又稱為“foam aerosol”（泡沫氣霧劑），其中包含一種或多種活性藥物、表面活性劑、水性或非水性液體和拋射劑，目前國外上市的藥用泡沫劑大多屬于這一類型，本文也重點討論這種填充拋射劑的泡沫氣霧劑。泡沫氣霧劑儲存于密閉的加壓罐裝容器中，使用時通過撳壓閥門，內容物以泡沫形狀噴出。泡沫的密度小，對炎癥黏膜的化學刺激和物理刺激性小，吸附性強，較其它傳統外用制劑（如軟膏劑等）更容易涂布于表皮，患者使用的順應性好。此外，藥用泡沫劑憑借其產生的過飽和環境可促進藥物滲透，從而提高藥物的生物利用度。

圖1泡沫氣霧劑

文獻情況

上世紀六七十年代，美國杜邦公司（氟利昂即為該公司研發）的氣霧劑專家Paul A. Sanders一直從事泡沫劑的研究工作，他在所編寫的Handbook of AerosolTechnology一書中系統全面地介紹了泡沫劑的理論。1977年Woodward和Berry首次報道了泡沫劑在皮膚病治療中的應用，他們研究了倍他米松苯甲酸酯水醇型“快速破裂”（quick-break）泡沫劑與對應的其他半固體劑型的治療效果，血管收縮實驗結果表明該泡沫劑的治療效果與軟膏劑類似，且優于該藥的乳膏劑型。2003年，Purdon等人發表了第一篇藥用泡沫劑的綜述文章（Foam drug delivery indermatology: Beyond the scalp），介紹了泡沫劑給藥系統應用于皮膚病治療領域的優勢及前景。2006年，以色列Foamix公司首席科學家Tamarkin發表綜述文章“Emollient foam intopical drug delivery”，闡述了乳劑型泡沫劑的處方組成和理化特性，以及這類泡沫氣霧劑在皮膚外用給藥的優勢。2010年，A. Arzhavitina等人在《國際藥劑學雜志》發表綜述文章“Foams forpharmaceutical and cosmetic application”，從泡沫結構、產生機理、給藥裝置、泡沫穩定性和泡沫的表征、泡沫劑在制藥及個人護理領域的應用等方面進行了詳盡地介紹。同一年，天津大學藥學院教授趙燕軍等人發表文章“Dynamic foams intopical drug delivery”，從輔料選擇、處方制備、泡沫穩定性、質量評價以及泡沫劑用于局部給藥的優勢（如增強藥物皮膚滲透）等方面進行了較為詳細地闡述。2017年， Tamarkin又撰寫了“Foam: A Unique Delivery Vehiclefor Topically Applied Formulations”一文，系統地介紹了泡沫劑的分類以及各類泡沫劑的特點，還對泡沫氣霧劑的制備和評價方法進行了簡要概述。2019年，Parsa等人發表文章“Foam in pharmaceutical andmedical applications”，對近年來皮膚外用局部泡沫的最新發展情況進行了綜述，根據不同泡沫劑配方的不同對其進行了分類，并介紹了文獻中局部外用泡沫的一些重要物理參數的測定方法。

國內外泡沫劑研發情況

目前國內通過國家藥品監督管理局批準的藥用泡沫劑僅有兩個，分別是貴州漢方藥業的“婦得康泡沫劑”和貴州宏宇藥業的“保婦康泡沫劑”，均為中藥泡沫劑，用于女性婦科疾病。北京京衛燕康藥物研究所有限公司在國內藥用泡沫劑研究方面處于領先地位，已有酮康唑泡沫劑和米諾地爾泡沫劑兩個品種獲得獨家臨床批件，另有布地奈德泡沫劑、卡伯三醇泡沫劑、地奈德泡沫劑、戊酸倍他米松泡沫劑等項目處于實驗室小試階段。

美國食品藥品監督管理局在2004年至2016年13年間共批準了31個藥用泡沫劑產品（如下圖所示），近幾年也陸續有新的品種上市。

圖2FDA批準的泡沫劑數量

國外藥用泡沫劑產品主要集中于治療皮膚炎癥、痤瘡、銀屑病等皮膚疾病治療方面，如酮康唑泡沫劑、卡泊三醇泡沫劑、他扎羅汀泡沫劑、丙酸氯倍他索泡沫劑、地奈德泡沫劑、米諾環素泡沫劑等。部分已上市的藥用泡沫劑品種信息如下表所示：

表1部分已上市的藥用泡沫劑品種信息

泡沫劑處方工藝

泡沫劑類型眾多，包括水醇型泡沫劑（hydroethanolic foam）、乳劑型泡沫劑（emollient foam/cream foam）、納米乳泡沫劑（nano-emulsion foam）、油泡沫劑（oil foam）、軟膏型泡沫劑（ointment foam）、混懸型泡沫劑（suspension foam）、糖泡沫劑（saccharide foam）、強溶劑泡沫劑（potent solvent foam）等等。本文將詳細介紹目前最常見的乳劑型泡沫劑的處方組成及制備工藝。

乳劑型泡沫劑是指預發泡處方為乳狀液的一類泡沫制劑。所謂的預發泡處方（pre-foam formulation,PFF）是指在泡沫制劑灌裝到加壓容器和充填拋射劑前預先制備好的可發泡組合物。乳劑型泡沫劑由水相和油相組成，根據乳狀液的類型分為水包油型(o/w)和油包水型(w/o)。此類泡沫劑對皮膚具有重脂化（refatting）作用，可減少皮膚水分流失，有些具有保濕作用（humectant effect），而增加角質層保水能力。乳劑型泡沫劑一般不含乙醇，不會使皮膚干燥或對皮膚產生刺激性（如灼燒感）。此外，處方中具有潤膚（emollient）作用的油性成分有助于改善和緩解皮膚干燥和相關的皮膚疾病，如銀屑病和特應性皮炎等。乳劑型泡沫劑產生的泡沫應當是熱穩定的（theramally stable），即泡沫在皮膚表面溫度下不會立即塌陷，泡沫應當是易碎的（breakable），即較小的外部剪切力作用下即可均勻涂布于患處。

關于泡沫的穩定性和破碎性，Foamix公司首席科學家Tamarkin認為穩定型泡沫（stable）不適合用于皮膚疾病的局部治療，因為它們太過穩定，即使用較大的剪切力也不容易使其破裂，藥物不易進入皮膚。快速破裂型泡沫（quick breaking）是熱不穩定的（thermolabile），在人體表皮溫度下容易快速破裂。這種快速破裂性通常是因為泡沫劑處方中有乙醇存在，因此乳劑型泡沫劑和水醇型泡沫劑（處方中含有大量乙醇）相比，后者更易破裂，泡沫持續時間短。

圖3 乳劑型泡沫劑VS水醇型泡沫劑塌陷時間

易碎型泡沫（breakable）是熱穩定的，即泡沫在皮膚表面的溫度下不會立即塌陷，而能在較小的外部剪切力作用下即可均勻涂布于患處。泡沫的穩定性可以用塌陷時間（collapse time）來衡量，指一定量的泡沫被施于皮膚表面后，泡沫在皮膚溫度（36℃）下，其高度減少至原來一半所用的時間。從實際使用時的便利性考慮，泡沫應至少在皮膚溫度下能保持其結構穩定1分鐘，最好大于2分鐘或3分鐘。

2000年初，FDA批準施泰福實驗室（Stiefel）研發的丙酸氯倍他索泡沫劑OLUX®，用于治療12歲及以上患者頭皮中度至重度斑塊狀牛皮癬和身體其他部位（面部和皮膚擦破區域除外）的中度至重度斑塊狀牛皮癬。這是一種基于VersaFoam-HF技術的水醇型泡沫劑，處方中的乙醇是主要溶劑，同時也起到滲透促進劑的作用，能夠可逆地改變角質層的屏障特性，并通過細胞內途徑（intracellular route）驅動藥物穿過角質細胞到達活性表皮。此外，由于處方中含有大量的乙醇（占60%），因此OLUX®產生的泡沫是熱不穩定的，在皮膚溫度下很快就破裂液化（因此使用時不能用手直接接觸泡沫），在給藥處留下產生了過飽和的藥物溶液，也起到促進藥物的滲透的作用。但是由于處方中乙醇含量高，在使用時可能會引起刺痛或灼燒感，這可能會降低某些患者的使用意愿。后來，施泰福實驗室又開發了丙酸氯倍他索泡沫劑OLUX-E®，用于治療12歲及以上患者的皮質類固醇反應性皮膚病（又稱銀屑病和濕疹）的炎癥和瘙癢癥狀。這是一種基于VersaFoam-EF技術的乳劑型泡沫劑，不含乙醇，因此使用時皮膚不會有使用OLUX®泡沫劑的刺激感，泡沫也更穩定，使用時可以將泡沫施放到手上，然后再涂抹于患處，而此前開發的OLUX®泡沫劑在說明書中明確說明不要用手直接接觸，否則可能在接觸到患處前泡沫就已經液化。該制劑處方中的丙二醇和肉豆蔻酸異丙酯作為滲透促進劑，也可能會使皮膚干燥或存在潛在的刺激性，而處方中的其它成分，如鯨蠟醇、環甲硅油、白凡士林、輕質礦物油作為潤膚劑（emollient），能在皮膚表面形成潤滑膜，促進皮膚水合，抵消上述不利作用。

4.1乳劑型泡沫劑處方組成

根據Tamarkin等人公開的專利信息，乳劑型泡沫劑一般包括活性藥物（API）、水（water）、油（oil）、表面活性劑（surfactants）、聚合物（polymers）、泡沫佐劑（foam adjuvants）、拋射劑（propellant）。此外，根據需要處方中也可加入其他輔料，如極性溶劑、促滲劑、潤膚劑、抗氧劑、螯合劑、保濕劑、防腐劑、緩沖劑、PH調節劑等。

4.1.1 活性藥物

藥用泡沫劑產品中可以只有一種藥物，也可為兩種或更多藥物組成的復方。藥物一般溶解在水相或疏水相中，當藥物不能完全溶于水相或疏水相時，也可分散在乳液中。可用于制備外用泡沫釋藥系統的藥物包括抗生素類（如四環素、喹諾酮類、大環內酯抗生素等）、抗真菌藥（如咪康唑、酮康唑和特比萘芬等）、皮質激素類（如戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、氫化可的松、地奈德等）、維A酸類藥物（如他扎羅汀、阿達帕林等）、維生素D3類似物（如鈣泊三醇）等等。

4.1.2  油

可供選擇的油種類很多，既可以單獨使用，也可以兩種或兩種以上的油合用。常見的有硅油（如二甲硅油、環甲硅油等）、礦物油（如液體石蠟、凡士林等），植物來源的油和酯（如椰子油、大豆油、辛酸/癸酸甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯等），多不飽和脂肪酸（如亞油酸、亞麻酸等）。疏水性溶劑的總含量約占預發泡處方（pre-foam formulation,PFF）的2％至75％ (w/w)。較高濃度的疏水性溶劑更適合用于治療干性皮膚，因其可在皮膚表面形成一層疏水性屏障，減少水分流失。但過高濃度的疏水性溶劑（約25％），會在涂抹后留下油膩感。

4.1.3 表面活性劑

泡沫中的表面活性劑排列在氣-液界面處，降低液膜的表面張力，對泡沫的產生及穩定起著非常重要的作用。用量約占PFF的0.1%~5.0% (w/w)，一般低于2.0%或1.0%。應根據乳液的類型選擇合適HLB值的表面活性劑。通常，水包油乳液要求乳化劑體系的HLB為9-14，油包水乳液組成的泡沫組合物則應選擇HLB為4-9的乳化劑體系。離子型表面活性劑是高效的發泡劑，但長期使用或者濃度較大對皮膚具有刺激性，因此最好使用非離子型表面活性劑，如司盤（失水山梨醇脂肪酸酯）、吐溫（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯）、賣澤（聚氧乙烯脂肪酸酯）、芐澤（聚氧乙烯脂肪醇醚）、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯等。

4.1.4 聚合物

泡沫劑處方中的聚合物也可稱為膠凝劑 (gelling agents)，可促進具有精細氣泡結構的泡沫的產生，泡沫不易塌陷，延長泡沫的持續時間，是用于產生具有所需質地和鋪展性能的泡沫的有用組分。此外，一些膠凝劑還具有成膜性，可提高藥物在作用部位的滯留時間。用量約占PFF的0.1%~5.0% (w/w)。可以單用也可幾種膠凝劑一起合用，以使泡沫獲得最佳特性，常見的膠凝劑有：

①天然聚合物：刺槐豆膠、海藻酸鈉、黃原膠、黃蓍膠等。

②半合成聚合物：纖維素醚（如MC、HPC、HPMC等）、瓜爾膠衍生物等。

③合成聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇聚丙烯酸共聚物、卡波姆等。

4.1.5 泡沫佐劑

泡沫佐劑是提高表面活性劑對乳狀液穩定能力以及增加泡沫穩定性的一類輔料，主要是高級脂肪醇和脂肪酸。用量約占PFF的0.1%~5% (w/w)，最好在0.4%~2.5% (w/w)之間。脂肪醇一般使用含15個以上碳原子的高級脂肪醇，例如鯨蠟醇（十六醇）和硬脂醇（十八醇）或其混合物、花生醇（二十烷醇）、山崳醇（二十二醇）、1-三十烷醇等。脂肪酸一般使用含16個以上碳原子的高級脂肪酸，例如軟脂酸（十六烷酸）、硬脂酸（十八烷酸）、花生酸（二十烷酸）、山崳酸（二十二烷酸）、褐煤酸（二十八烷酸）等。脂肪醇和脂肪酸也可以是高級不飽和脂肪醇和高級不飽和脂肪酸，如油醇（十八烯醇）。

4.1.6 拋射劑

拋射劑是泡沫劑的噴射動力來源，可兼做藥物的溶劑或稀釋劑。拋射劑多為液化氣體，在常壓沸點低于室溫，蒸汽壓高。當閥門開放時，壓力突然降低，拋射劑急劇汽化，借拋射劑的壓力將容器內的藥液以泡沫狀噴出。拋射劑用量為5%~25%（w/w）。藥用泡沫劑的拋射劑通常不用壓縮空氣，如氮氣、二氧化碳等。國外上市的藥用泡沫劑產品中的拋射劑最常使用的是碳氫化合物類拋射劑，如丙烷、丁烷、異丁烷或它們的混合物。該類拋射劑可以減少容器罐中殘余的氧氣與活性成分反應的可能性，且用其產生的泡沫質感好，但是存在易燃易爆風險，使用時需注意遠離火源。國內尚未有經過批準的藥用級碳氫化合物類拋射劑，可使用氫氟烷烴 (HFA)類拋射劑，如四氟乙烷（HFA-134a）代替原研產品中碳氫化合物類拋射劑。

4.2 乳劑型泡沫劑制備工藝及實例分析

根據Tamarkin等人公開的專利信息，乳劑型泡沫劑的制備工藝一般步驟如下：

a.水相混合物制備：將膠凝劑和表面活性劑在攪拌下溶解在水中；將該溶液加熱至50-70℃；在攪拌下將水溶性藥物及其它水溶性成分加入到水相混合物中。

b.油相混合物制備：將疏水性溶劑加熱至相同溫度；將泡沫佐劑添加到預熱的疏水溶劑中；在攪拌下將油溶性藥物及其它油溶性成分加入到油相混合物中。

c.混合：在攪拌下將熱的油相逐漸倒入熱的水相中，然后用均質器乳化；使混合物冷卻至室溫；對于熱敏性藥物，在冷卻至室溫后，在攪拌下將其加入混合物中。

d.灌裝：將得到的預發泡混合物灌裝至容器罐中，安裝閥門，軋蓋，壓入拋射劑。

實例一：硝酸益康唑乳劑型泡沫劑

Quinnova制藥公司研發了1%硝酸益康唑乳劑型泡沫劑ECOZA®，于2013年10月被FDA批準上市，用于治療12歲及以上患者由紅色毛癬菌，須癬毛癬菌和絮狀表皮癬菌引起的趾間足癬。該泡沫劑中的有效成分為硝酸益康唑（econazole nitrate），分子式為C18H15Cl3N2O·HNO3，分子量為444.70。本品內容物為o/w乳液，儲存在鋁制加壓容器中，撳壓閥門，藥液呈白色至類白色泡沫噴出。規格為70g/罐，每克ECOZA®泡沫劑含10mg硝酸益康唑。

圖4 硝酸益康唑

ECOZA®泡沫劑處方組成如下表所示：

該處方中，泡沫佐劑為硬脂酸，膠凝劑為聚乙烯吡咯烷酮，保濕劑為丙二醇、甘油，潤膚劑為二甲硅油，表面活性劑為吐溫20，PH調節劑為三乙醇胺。所用的拋射劑為丁烷。

實例二：壬二酸乳劑型泡沫劑

拜耳公司(Bayer HealthCare)聯合以色列生物科技公司 Foamix研制的15％壬二酸乳劑型泡沫劑FINACEA®于2015年8月獲得了美國FDA的批準，用于局部治療中度至中度酒渣鼻的炎性丘疹和膿皰。該泡沫劑中的有效成分為壬二酸（Azelaic Acid）分子式為C9H16O4，分子量為188.2。本品內容物為o/w乳液，儲存在鋁制加壓容器中，撳壓閥門，藥液呈白色至類白色泡沫噴出。規格為50g/罐，每克FINACEA®泡沫劑含0.15g壬二酸。

圖5 壬二酸

FINACEA®泡沫劑處方組成如下表所示：

該處方中，辛酸/癸酸甘油三酯為疏水性溶劑，丙二醇、異山梨醇二甲基醚為促滲劑，聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯、吐溫80、硬脂酸甘油酯為表面活性劑，鯨蠟硬脂醇為泡沫佐劑，黃原膠、甲基纖維素A4M為膠凝劑，苯甲酸為防腐劑，氫氧化鈉為PH調節劑。所用的拋射劑為丙烷+丁烷+異丁烷混合氣體。