從藥物開發過程的角度而言，通常是在對藥品（藥物活性成分，API）液體和固體穩定性有一定的了解之后開展這些研究，但應在處方開發之前。劑型中不相容導致的變化可以歸納為以下幾點

  ①顏色或外觀的變化；

  ②機械性能的損失（如片劑硬度）；

  ③溶出行為的變化；

  ④物理晶型的轉變，

  ⑤升華導致的損失；

  ⑥藥效降低；

  ⑦降解產物的增加。

2.藥物與輔料之間的化學作用

在藥物制劑中能觀察到最普遍的反應為水解作用、脫水作用、同分異構化作用、消除作用、成環作用、氧化作用，光降解作用，以及與處方成分（輔料及其雜質）之間的特殊反應。而影響上述反應的主要因素為：溫度、酸堿度（pH值）、固體中的水分、環境中的相對溫度、催化劑的存在、光照、氧氣、物理形態及藥物和輔料的粒度。

制劑中輔料影響藥物穩定性的常見途徑為改變制劑中的水分、改變制劑中微環境的pH值、充當了廣義酸堿催化劑、直接與藥物發生反應或者成為了雜質來源，而這些雜質能夠直接與藥物反應或在藥物降解中充當了催化劑。輔料還會通過離于交換作用、多晶型的轉化、低共熔物或固態溶液的形成等方式改變藥物的物理化學形態。這些物理或化學狀態的改變都會影響藥物的化學穩定性。

在固體相容性試驗中，輔料的兩個性質對于處方穩定性和相容性試驗是尤為重要的，即為：

    ①在不同濕度環境下的吸水能力；

    ②引入輔料后的pH值。

2.1水分和微環境pH值的影響

大多數的藥物和輔料都含有水分，這些水分以結合水或非結合水的形態存在，結合水是指緊密結合到物質物理形態上的結晶水，它幾乎是不能移動并且不可反應的。例如，B-內酰胺類抗生素水解不穩定，其結晶水合物卻是穩定的，原因在于這些水是結合在晶體基質中且不可反應的。正如預期的那樣，這類化臺物的穩定性高度依賴于它們的結晶狀態”。相反，非結合水通常存在于一種平衡狀態中，并且有較高的分子運動性。輔料中水分隨濕度的變化即反映了非結合水的含量。

水分在輔料或藥物和輔料混合物中的物理狀態決定了其在藥物與輔料相互影響中的潛在作用。輔料對水分的吸附解吸性質的影響已得到充分證實。固態系統中的水分會對穩定性有重要影響，這些影響不僅體現在可能引起藥物（如乙酰水楊酸）的水解；還在于水分的參與使其作為反應介質，增加了系統的塑性和分子流動性。吸水能力強的輔料可以通過在封閉系統中清除水分的方式，預防藥物降解。與一些低吸附能量的輔料相比，具有較高吸附能量特性的輔料能夠降低系統中水的反應活性。而另一方面，有些輔料（如微晶纖維素）由于其弱吸附性，其中的水分又是具有高度反應活性的。原因在于：相對超細纖維來說，微晶纖維素會引起阿司匹林水解速率的增大。

基于輔料帶來的固體表面微環境pH值對藥物化學穩定性有重要影響。由于輔料自身的化學性質和組成，它們有酸性或堿性的表面pH值。對于可溶性輔料，輔料溶液的pH值對其在固態時pH值的簡單指示。而對于不溶性輔料，其中5%~20%的輔料混懸狀態的pH值可以作為間接指示。基于處方前溶解性和穩定性研究，選擇具有合適pH值的輔料，對輔料相容性實驗設計非常有幫助。例如，呈堿性的硬脂酸鎂可能導致堿敏感藥物不穩定。

大多數藥物是有機酸/堿形成的鹽，它們在酸性或堿性pH值條件下以游離酸或堿存在。少量藥物會溶解在自由水中，故pH調節劑會導致藥物游離酸堿基的形成。如果游離酸堿基不如其成鹽形式穩定，則些時會引起藥物加速降解。當然這也有可能因藥物揮發或升華，以藥物損失的方式引起制劑失重，而非降解產物的存在。

2.2輔料及其雜質的反應

一般來說，藥用輔料被認為是惰性的。但其也是具有功能基團的有機化合物，在制劑中有可能發生化學反應，尤其是與藥物活性成分( APIs)的活性基團發生反應。而且，藥用輔料所含微量活性雜質也會催化或直接參與藥物降解反應。

對輔料合成、分離和／或純化進行簡要考察，將會得到一些重要提示，即其潛在雜質和可能帶來制劑穩定性問題的其它特性。但因其專有性，這類信息難以獲得，并大多受限于非正式的供應商討論和對專利數據的精讀。文獻提供了一些藥用輔料活性雜質的例子可作為指導（表1）。以下列出了其中幾個實例。

表1 常用的藥用輔料生產方法及潛在的活性雜質

①眾所周知，還原糖（如乳糖）與伯胺和仲胺類藥物會發生美拉德反應。接著通過阿馬多爾重排生成一系列有色產物。這些反應的機理為：胺類化合物與開鏈形式的碳水化舍物生成一類亞胺離子中間產物，進而可閉合生成葡糖胺或去質子化生成烯醇形式的重排產物【圖1(a)】。

圖1 藥物與藥用輔料及其活性雜質的反應實例

②即便是非還原糖，也可能含有微量還原糖。據報道，淀粉這類終端葡萄糖也會與制劑中肼屈嗪發生反應【圖1(b)】。

③一些輔料和包裝材料中，存在甲醛和其它醛類物質等雜質。甲醛會和胺類藥物反應生成N-甲酰產物，進而生成二聚物【圖1(c)】。阿德福韋會與甲醛反應生成活性亞胺，亞胺會與另一個氨基分子發生親核加成反應生成二聚物。Nassar等人指出，BMS-204352與助溶劑（吐溫80和PEG 300）中的甲醛雜質生成加合物。據報道，乳糖中的一種雜質——5-羥甲基-2-糠醛會與氟哌啶醇反應生成縮合產物【圖1(d)】。

④甲酰物可與胺類反應生成甲酰胺【圖1(e)】。例如，Waterman等人報道瓦倫尼克林。一種仲胺化合物，會在滲透泵片劑中聚合物的活性雜質（甲酰和乙酰物）作用下發生N-甲基化和N-甲酰化反應。而氟哌酸硬脂酰衍生物的生成則與硬脂酸鎂的硬脂酸鹽成分相關。與圖l(e)所示機制相似，氟哌酸的仲胺會發生親和加成反應，生成硬脂酰胺。塞羅西汀會與其平衡離子發生邁克爾( Michael)加成反應，生成兩種加成產物【圖1(f)】。

⑤在含硬脂酸鎂的片劑中，福辛普利鈉的降解是由鎂離子螯合作用造成的。

⑥具有醇基的藥物能與酸（如甲酸）生成酯，或者可與酯類（如對羥苯甲酸酯／尼泊金）發生轉酯（基）作用。同樣地，酸性藥物可與含醇基的輔料（如PEG類）發生酯化反應。

⑦制劑中即便有痕量級的過氧化物和金屬離子，也會加速藥物的氧化作用。殘留過氧化物存在于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯PVP、羥丙基纖維素(HPC)中。此外，它們的含量隨不同批次和廠商而變化。過氧化物能引起自由基啟動的氧化反應，能與叔胺發生親核加成反應生成N-氧化物，與伯胺反應生成羥胺，與硫化物反應生成硫氧化物/亞砜。例如，PVP中過氧化氫雜質與哌嗪環反應生成了N氧化物【圖l(g)】。

⑧羥乙酸鈉是生產超級崩解劑——羧甲基淀粉鈉過程中殘留的一種反應物，能引起度洛西汀等藥物的降解。

⑨二氧化硅含顯著水平的重金屬雜質，會在一些氧化降解反應中起催化劑作用。

2.3穩定劑

盡管相容性研究目標在于藥物輔料相互作用引起的潛在或嚴重的穩定性降低等方面，但輔料也經常被用于提高制劑穩定性。例如，一些實例證實了環糊精包合物可以改善藥物的不穩定性。它能將不穩定藥物包臺到疏水空洞內部，形成保護層使其免受水解、氧化和光降解等降解機制的影響。

通過在制劑中加入抗氧化劑，是一種眾所周知的使氧化敏感藥物穩定的方法。選擇的抗氧化劑最好是水溶性（如沒食子酸丙酯和維生素C）或水不溶性物質[叔丁基對甲氧酚(BHA)、二叔丁基對甲氧酚(BHT)或a-維生素E]。而且抗氧化劑的選擇不僅基于它們的性質，而且也要基于其氧化機制。因此，相容性研究通常包括不同氧化劑改善藥物降解的相對效果研究。

此外，制劑中重金屬催化降解反應通常可通過鰲合劑的使用而得到改善，如乙二胺四乙酸（EDTA）或乙二醇四乙酸( EGTA)。相比EDTA，EGTA與鈣、鎂離子的親和力更強。例如，右美沙芬與離子交換樹脂、二乙烯基苯磺酸的混合物中。EDTA的加入可改善其氧化降解反應。

直觀而言，要使水解敏感藥物穩定，則不允許選擇有高殘留水分和高吸水能力的輔料。但是，水親和性的輔料也有可能優先吸收透過包裝的水分，從而改善藥物在保質期和加速儲存期的水分敏感性。例如．在固體制劑中使用硅膠以提高對水極敏感的克拉維酸鉀的穩定性。

光照能通過不同機制導致藥物降解，如不飽和體系的加氫反應、聚合、同分異構化、光氧化和取代反應。耐光材料的使用，如棕色玻璃和不透明的高密度乙烯( HDPE)瓶，是光敏感藥物的標準保護方法。此外，在藥品生產和包裝過程中，耐光薄膜包衣和環糊精、染料及有色添加劑等輔料的使用通常也是有效的。而光敏感輔料也可用于光敏感藥物制劑中，正如易氧化藥物中的抗氧化劑作用一樣。在一些實例中還發現，和藥物的紫外吸收光譜重疊的輔料有助于提高藥物穩定性，如維生素B2或姜黃素能提高硝苯地平的穩定性，羥甲氧苯酮能提高磺胺異二甲嘧啶的穩定性。

3.實驗設計

相容性研究設計可能涉及藥物與一種或多種輔料的混合。將這些混合物以本身物理混合物或壓制后的形式，在不同的加速條件下培養。在這些究體系中，常加人水以評價它在加速藥物與輔料之間相互影響中所起的作用。而其它成分的添加是基于分子敏感性的背景資料。如加入雙氧水以誘導氧化應激。相容性研究的樣品通常在高溫條件下儲存，并在預設時間間隔內分析藥物的物理和化學變化。此外．采用熱處理方法分析藥物和輔料的二元混合物，如用差示掃描量熱法(DSC)和等溫微量熱法(IMC)快速評估它們潛在的不相容性。簡而言之．相容性研究涉及試驗每個階段的若干個選擇，它們取決于候選藥物、可用文獻和研究目的。以下部分將重點介紹這些決策的基礎。

相容性研究通常通過加速試驗來開展，且對其作用的評價是基于藥物輔料的二元或多元混合物。實驗設計由可能選擇的處方和首選的輔料來決定。這些決策與所有其他可用的處方前數據、藥物活性成分(API)的特性及市場偏好相關。這些也決定了評估多種藥用輔料的類型。例如，不溶性化合物液體制劑處方的相容性研究包括了表面活性劑和混懸劑等輔料，這與水溶性好的化合物的研究設計大一相同。

3.1二元或多元體系

通常，主動性的處方前相容性研究主要以二元或三元體系進行開展。將藥物與輔料組成二元混合物(如藥物與填充劑等常用藥用輔料)或三元混合物(如藥物、稀釋劑和較低比例的崩解劑或潤滑劑等輔料)，長時間置于溫度和濕度加速的條件下，并采用單獨的藥物和單獨的輔料作對照。此外，由藥物分子的特性決定的光照和過氧化物等惡劣的條件也包含在研究設計中。通過以下兩個方面進行不相容性的評價：目測顏色或物理形態．以及光譜和量熱方法來確定物理變化；對藥物和雜質含量進行分析來測定化學變化。

3.2 n-1設計和小型/迷你處方

通常相容性研究目的是為解決處方的穩定性。該研究不包括每小批中只有個組分的情況以確定不相容性的來源。一般小型處方的制備不包括非關鍵性、小量和／或易相互變換的成分，如顏色、口感、從溶液到混懸液的情況。液體處方開發的相容性研究常常是小型處方研究，原因在于：在相容性試驗和基本處方中使用適宜的緩沖系統之前，需要對其pH溶解性和穩定性進行評價。

普基特緬設計(Plackett-Burman design)可以用于包含小型處方的設計研究，盡管實際上它很少被應用。這項設計減少了實驗進行的次數，可以找到引起主要不相容性的輔料。它可以在n+1次實驗中檢測n種輔料。迪里希和法西赫使用這項設計來考察鹽酸吡哆醛與11種輔料的相容性，在兩種溫度(25℃和55℃)和兩種濕度條件(11％和75％RH)下，只進行了16次實驗。這項研究包含8次實驗，超過了研究“偽變量”影響的最低要求，以解釋隨機實驗誤差。然而，這種方法未考慮到根據混合物存在的組分個數而變化的輔料濃度。

4.2 樣品的制備

固態樣品的二元混合設計通常只涉及物理混合。必須重視藥物和輔料細顆粒的應用；如若需要，也要注意每個組分的松團作用。通常，通過共同過篩來達到各組分的均勻有效混合。將藥物與輔料的混合物壓制后，進行固態相容性試驗。但晶體的研磨和緊壓可以形成無定形態。工藝應力如壓制、研磨和干燥也可導致活性成分和輔料失去結合水。例如，研磨可以除去茶堿水合物中的結晶水，還會影響氨比西林和硫酸普拉睪酮鈉的固態穩定性。同樣，經球磨機研磨后，頭孢克肟的結晶度降低并發生脫水。但是，對于濕敏感、低熔點的化合物以及需要通過研磨來降低粒徑的藥物而言，相容性研究所包含的研磨和壓制是有益的。

水分的存在往往加速降解動力學。此外，吸附的水分可加快異構化和／或結晶過程。處方前相容性試驗的重要目標之一是確定工藝條件的可行性，如溫法造粒和包裝的防潮需要。這樣，確定輔料存在時藥物的濕敏感度就變得很重要。為此，在封閉體系中，常將水加入藥物與輔料二元混臺物以創高相對濕度(RH)環境。或者在不同溫度和RH條件下，將這些混合物儲存在敞口容器中。在比較這些設計試驗中的數據時必須謹慎，因為儲藏在敞口容器的條件下，潛在的揮發和活性成分的損失可能給出的是穩定跡象，但在最后劑型中也許并非如此。

對于相容性試驗所采用的加速環境儲存條件的選擇，是基于API的特性與最終制劑在儲存期間所預期的應力。這些包括儲存在高溫、高濕條件下，暴露在紫外光照和過氧化物中等。雖然國際協調委員會(ICH)和管理機構提供了終劑型加速儲存條件選擇的指南，這些指南是針對基于目標標簽儲存要求而確定的穩定性研究，但相容性研究加速條件的選擇仍由處方設計人員決定。

4.3 熱應力

對相容性研究而言，恒溫壓力測試（IST）或樣品在較高的恒溫下培養（作為加速條件）幾乎是很普遍的。這是基于以下假設，即：降解反應動力學遵循阿倫尼烏斯動力學。

選擇較高的溫度可以顯著加快反應率，因此即便是相對緩慢的反應在很短時間內也變得明顯。例如，假設固態反應的平均活化能為105kj/mol，那么在25℃放置約5年的藥物降解量相當于在60℃放置3周。

通常，通過升高溫度來增大反應速率，從而縮短試驗時間。然而，在選擇溫度時必須要小心謹慎，因為超過一定溫度，系統將超出替代降解途徑的活化能。這樣會得到非代表性的數據。HPLC圖譜上額外雜質峰的出現常常表示主要降解過程的發生。例如，在探索實驗化合物的加速降解條件時，Sims等觀察到當培養溫度上升到80℃時，得到與在室溫和60℃條件下相同的雜質，樣品在100℃時則出現許多不相關的峰。因此，通常選擇多個刺激條件，以確定在高溫下觀察到的降解反應是否有這么高的活化能。而只有在與藥物無關的情況下才發生。

4.4 濕度和/或水分含量

相容性研究的高水分含量不僅為了揭示水直接參與的反應(如水解)，而且還旨在研究水是否會提高固體反應活性。作為反應物的介質或增塑劑，固體表面的吸附水可提高反應活性。固體組分混合物中水的存在，為兩個固體成分的反應提供了所需的分子流動性。

可通過以下方式來考察水分對輔科相容性研究中樣品的影響：

  ①制備混懸液；

  ②在個封閉的體系中加水(通常為固體量的20％)；

  ③將體系暴露在濕度可控的條件下。

這些方法各有利弊。混懸實驗可以為模擬混懸劑和快速評價藥物底物的水敏感性提供有用信息，它們通常不模擬固體制劑條件——這對回顧性或研究性的兼容性研究的數據解釋是很重要的。封閉體系中，在藥物與輔料的混臺物中加入固定比例的水，決定了體系中水的初始含量．并能部分模擬濕法制粒條件。然而，樣品中含水量的變化取決于以下兩個因素，即儲存溫度下水分的吸收動力學和樣品平衡水分的含量。而且空氣中相同的含水量致使高溫時相對濕度較低。相比而言，可控濕度條件下樣品的培養保證了固態體系中平衡水分含量的相對恒定，這樣使水作為介質或只是增加反應物的分子流動性的降解反應研究得以進行。然而，敞口容器研究可能導致反應中的活性揮發性雜質從混合物中耗損，這樣可能改變反應途徑。此外，在恒濕試驗箱中(如敞口碟)儲存樣品，可能導致誘導期的增加，從而使該實驗中的動力學比加水實驗(或混懸試驗)中的更為復雜化。

鑒于每種試驗方法的利與弊，制劑研究人員必須要在現有處方前數據的基礎上，為每項相容性研究設計選擇合適的條件。

4.5 機械應力

機械應力往往是藥品生產工藝條件中不可避免的部分，如研磨和壓制。這些力可能導致藥物無定形孔籠或藥物分子晶體晶格缺陷的形成，或簡單地增加藥物-輔料混合過程中的親和性和接觸面。因此，機械應力會導致降解反應率的增加。例如，在相容性研究中，將普魯卡因青霉素G與無水磷酸氧鈣和微晶纖維素研磨，其降解率幾乎為未研磨的藥物一輔料混合物的兩倍。同樣，巴達維等人發現，相比于未壓實的二元混合物，在研的化舍物DMP-754與無水乳糖壓實后水解率提高了3倍多。

除化學反應外，壓制對藥物的物理形態也有影響。郭等人發現，鹽酸喹那普利在壓制后，其結晶度有所損失。由于其在乙腈(ACN)中形成晶體，故晶格中松散地摻有ACN，經壓制后隨著AcN的損失，導致結晶度降低和環化降解物增加。該現象的原因在于：相比結晶態，形成的無定形物發生環化反應所需活化能顯著降低。

當懷疑在研藥物可能會不穩定時，需要對其進行機械應力作用的研究，如亞穩的多晶型或已知的該分子化學反應情況。在相容性研究中，機械應力的模擬包括使用球磨機研磨、藥物輔料混臺物共研磨等操作。此外，還通常使用卡弗液壓機來模擬壓片和干法制粒的壓制過程。

4.6 氧化應激

在藥物體系中，氧化是藥物降解的最常見原因之一。通常，氧化降解表現出藥物降解的獨特模式，例如，誘導期后雜質的快速增加，對微量自由基的敏感度。如果處方前或API特性研究顯示其具氧化敏感性，可設計相容性研究以綜合評價氧化敏感的程度，并找到解決的辦法。這些方法包括如下一種或多種：

①在藥物輔料混合物中加人不同濃度的氧化劑，如過氧化氫、金屬雜質(銅和鐵鹽)或不同濃度的自由基引發劑；

②將相容性實驗樣品置于密閉容器的空氣、氧氣、氯氣或氬氣中，對藥物降解進行比較研究；

③加入自由基清除劑和重金屬螯合劑；

④包裝配置，包括加入氧清除劑和具有最低滲透率的材料；

⑤使用不間批次已知殘留過氧化氫含量的輔料，如PVP、交聯PVP、HPC、吐溫80和PEG-400；

⑥不同抗氧化劑的研究，如丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、a-生育酚、沒食子酸和抗壞血酸。

這些研究樣品的制備中，如壓制，應小心控制制備條件。而且，輔料中的過氧化氫雜質通常顯示批次間的差異，使得批量試驗中雜質含量或高或低。通常需開展疊加試驗，以量化輔料中過氧化氫雜質的容許限度，這可以用于設定進料規格。

加速條件下對相容性樣品進行目測，應觀察包括顏色、氣味、潮解、粉末流動性等方面的改變，這些觀察的內在主觀性通過對照組和冷藏組的秩相關來克服。可以采用紫外-可見光譜進一步量化顏色的變化，但是，這種方法也有這樣的局限性吸光度的微小變化不會表現出顯著的差異，即便在降解存在的情況下，降解物可能保留藥物的生色團，從而導致吸光度的微小或無變化。盡管如此，當觀察到顯著差異時，這些觀察結果是組分間發生不相容性的很好的說明。

幾個藥的外觀產生了變色，表明其不穩定性和／或不相容性，包括如異丙嗪、去氧腎上腺素、克拉維酸鉀、頭孢呋辛酯和特比萘芬。常見的例子是處方中含有伯胺或仲胺和還原糖，如乳糖時，處方會變色，往往變為棕色。這通常伴隨有美拉德反應，其終產物經歷Amadori重排后形成具有顏色的中間體和終產物。

HPLC的紫外檢測器是目前量化藥物降解的最常用方法，它可以測定藥物的含量，總雜質或儲存條件下隨時問推移特定雜質的增長。測定單個或所有雜質的增多往往優于測定藥物含量的減少。因為大量的微小改變降低了數據處理的敏感性，如藥物作用強度從99.5%降低到99.2%可能被認為不顯著，但雜質含量從0.02%增加到0.32%則認為是顯著性增加。

5.2 熱分析法

 諸如HPLC等定量、穩定性指示分析方法并不適用于藥物開發初期階段。在這種情況下，熱分析法不失為快速、非特異性、勞動密集低的篩選工具。但要注意的是，從熱分析法中獲得的結果通常不是結論性的，必須經其它獨立觀察來難證。

相容性試驗的熱分析法依靠樣品的吸熱或放熱的能量變化。相容性研究中最常應用的熱分析技術是示差掃描量熱分析法(DSC)。它包括在控制的方法下加熱或冷卻樣品，由樣品的溫度來測定其熱量的釋放或吸收，參考標準同樣隨時間變化。另一方面，可采用等溫微量熱法(IMC)測定樣品池中的熱液并與參比池中熱流相比較，因為兩者都維持在恒溫。IMC可以用于檢測非常緩慢的反應，這樣藥物-輔料混合物可在室溫或低溫下檢測，它也可以檢測“實際生活”中重要反應。

相容性評價的DSC分析包括記錄在標準加熱速率下單個輔料、藥物及其物理混合物的熱相圖，所有操作通常在氯氣中進行。這些曲線簡單的疊加可以解釋并確定混合物的熱性能是否為各組分的總和，或認為是非相互作用組分的基本屬性。通過轉變溫度，峰形，峰面積的變化確定轉變峰的出現和消失變化從而鑒別相互間作用。但是，應謹慎解釋DSC的結果以確定輔料相容性，應結合應用其它技術如紅外(IR)光譜和恒溫應力測試(IST)。

Verma和Garg展示了一個有趣的研究實例，即物理觀察，IR光譜和IST與DSC聯合應用確定輔料相容性。他們記錄了藥物格列吡嗪和輔料微晶纖維索(MCC)，乳糖和Tris緩沖液在1：5，1：5和藥物、輔料各自1：1時的DSC熱相圖（圖2），在這項研究中：

 圖2 采用DSC進行輔料相容性評價的應用實例（a）格列吡嗪，MCC和格列吡嗪、MCC混合物(1：5)的熱分析圖；（b）格列呲嗪，乳糖和格列吡嗪、乳糖混合物（1：5）的熱分析圖；（c）格列吡嗪，Tris和格列吡嗪、Tris混合物(1：1)的熱分析圖。

①MCC的DSC熱分析圖表明由于吸附水的損失，在63.29-時存在寬吸熱，格列吡嗪在216.35℃時表現出熔融的吸熱峰。兩種輔料的物理混合物都出現了格列吡嗪和MCC的吸熱峰，表明它們之間無相互作用。物理混合物的IR光譜顯示了格列吡嗪的特征譜帶，未見新的譜帶，證實格列吡嗪與MCC是相容的。

②乳糖的熱分析圖在148.50℃（吸附水脫水）、172.10℃（晶型轉變）、215.09℃，在221.02℃時出現一個小峰。物理混合物的熱分析圖未出現藥物熔融峰，表明它們之間發生相互作用。混合加熱后變黃色進步證實了它們的不相容性。

③Tris的熱分析圖在139.14℃（失去吸附水）和172.73℃（熔點）出現兩個吸熱峰。300℃時波浪式吸熱表明Tris緩沖液的分解。在物理混合中Tris緩沖液的峰轉移到較低溫度（135.60℃），藥物峰消失，在296.16℃時觀察到一個寬的駝峰。盡管消失的藥物峰表明藥物-輔料之間相互作用，但是物理混合物的IR光譜仍然顯示出格列吡嗪的特征譜帶，未觀察到新峰的產生，表明沒有發生化學作用。

當藥物-乳糖的特理混合中未出現藥物峰時表明其不相容性，因為這可以由顏色變化的物理觀察中證實；在藥物-Tris緩沖液物理混合物中，無藥物峰不能解釋其不相容性，因為缺少了IR光譜和其它方法的相關依據驗證。

5.3 晶型變化的檢測

藥物的發現與早期階段的開發工作不僅是為了選擇正確的藥物分子，而且要確定其最佳劑型。藥物的物理形式、多晶型及其鹽型對候選藥物的物理、化學、機制和生物藥劑學特性等方面都有重要的影響。例如，較高的熱力學活度狀態，即無定形一般具有較高的表觀溶解度、擴散溶出速率及較強的吸濕性和化學反應度，同時它也有向更穩定晶型轉變的趨勢。有關相變的機制已在文獻中報道。

在藥物開發過程中非常重要的一點就是要確保制劑組成及工藝條件不會改變或水破壞藥物的物理化學形式。必須注意的是，盡管這些研究不是兼容性試驗的常規部分，但如果開發晶體的亞穩形式或關于API穩定性的資料可以監測劑型變化時，這些研究就變得非常重要。

輔料相容性研究的主要目的是選擇與藥物相容的劑型組成。有條不紊地進行實驗并提供藥物穩定性方面的其它信息，并確定降解產物及其機制。而且，如果發現藥物的穩定性不好，應采用一些策略以降低藥物的不穩定性。本文提出的方針和原則將有利于在相容性研究中進行合理的實驗設計、實施和解釋，以加速處方的開發并防止或盡量減少藥物開發中的風險。