1.1 核查基本情況

2015年7月，國家食品藥品監督管理總局決定對申報生產或進口的待審藥品注冊申請的藥物臨床試驗數據逐一進行核查，在《中華人民共和國藥品管理法》及其條例、《藥物臨床試驗質量管理規范》和《藥品注冊現場核查管理規定》等基礎上，發布了核查標準、核查程序、撤回品種的后續處理等相關規定，促進核查工作的制度化、規范化和常態化。針對數據核查中發現的弄虛作假問題，發布了相關公告，強調了申請人、藥物臨床試驗機構和合同研究組織(CRO)的責任，數據造假的7種類型及處理原則，并規定了從重、從輕、減輕和免除處罰的具體情況，以及當事人的救濟權利等。2017年8月，最高人民法院和最高人民檢察院發布的《關于辦理藥品、醫療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，對臨床試驗數據造假列入刑事責任做出司法解釋，為依法嚴懲數據造假行為提供法律保障。

為加強信息公開，提高工作的透明度，核查中心每月在網站公開核查工作完成情況，設置核查進度查詢，并于2016年和2017年分別發布了藥物臨床試驗數據核查情況和藥物臨床試驗數據工作階段性報告。根據數據統計，截止到2018年4月，核查中心共完成480個藥品注冊申請的現場核查，涉及被核查機構1390個。其中，2015，2016和2017年完成的核查數量分別為42，158和229個，核查進度不斷加快。

1.2 核查工作特點

國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)根據審評進度和評價需要提供需要核查的品種情況，核查中心按審評順序、自查報告篩選以及舉報信息等情況擬定現場核查計劃，并在中心網站公示。注冊申請人需要將受試者篩選、入組、方案偏離、嚴重不良反應、試驗起止時間、主要研究者等關鍵信息填報自查報告系統，核查中心進行數據篩選和分析后，派出由5～9名檢查員組成的檢查組開展現場檢查。通常抽查多中心臨床試驗的4～5個中心，以及承擔重要指標檢測的中心實驗室，平均檢查時間7天;檢查生物等效性試驗對臨床試驗機構和分析測試機構，平均檢查時間4天。與美日歐等國外檢查機構的做法相比，我國藥品監管機構的核查比例更大，力度更強，體現了嚴格監管的理念?，F場核查結束后，由專家委員會對檢查結果和被檢查機構解釋說明材料進行會審，判定真實性問題，標識出審評中需重點關注的問題。核查意見形成后，向藥品注冊申請人和主要研究者反饋和溝通。如有必要，可再次提交解釋說明材料。

《藥物臨床試驗數據現場核查要點》包括臨床、生物樣本檢測、數據管理和統計3部分。與《藥品注冊現場核查管理規定》中對臨床試驗項目的檢查要點相比，除了關注原始數據與注冊申報資料的一致性以外，也關注影響藥物有效性、安全性的重要數據，如受試者的用藥記錄、除嚴重不良事件以外的其他不良事件、方案偏離記錄、試驗用藥品的來源和溫度記錄、生物樣本的特殊處理、生物樣本的復測和手動積分等，以及影響到受試者權益的知情同意書簽署時間點、研究者是否提供聯系方式、篩選失敗受試者是否簽署知情同意等。在內容設置上，核查要點更為系統，既關注試驗中的原始數據，也關注整個試驗的質量管理情況，如試驗用藥品的生產、運輸、保存、返還與留樣等管理、生物樣本管理軌跡、源計算機和工作站稽查系統的開啟等。核查要點對具體檢查方式和檢查內容進行了細化，如將合并用藥分為違背方案的合并禁用藥和一般合并用藥，將原始病歷中的檢查內容細化為篩選、入選、知情同意、用藥、訪視、病情記錄等各環節，并通過HIS，LIS，PACS等信息系統與受試者就診、用藥、訪視、檢查檢驗等信息相關聯，將數據管理和統計部分的檢查細化為原始數據、病例報告表(CＲF)、數據庫、統計報告、總結報告的數據管理和統計全過程的核查，并具體到數據庫鎖定后的修改記錄、疑問表的修改記錄等，極大地提高了檢查員發現問題的能力，也明確了發現問題的具體環節和發生比例，有利于藥品審評的后續判斷。

2  核查發現的主要問題

影響技術審評的問題主要分為2大類:一類是真實性問題;一類是規范性、完整性問題。2017年臨床試驗核查工作統計結果表明，平均每個臨床試驗機構發現缺陷5.6條，每個生物樣本分析單位發現缺陷4.0條，4個藥品注冊申請的臨床試驗數據存在真實性問題，占2017年核查總數的1.7%。與2017年6月發布的《藥物臨床試驗數據核查工作階段性報告》相比，真實性問題、平均缺陷數量均有所減少。

臨床部分和分析測試部分高頻次缺陷條款分布情況如圖1和圖2所示。

上述問題涉及到申辦者、CRO、研究者、倫理委員會等臨床試驗的各參與方，涵蓋了臨床試驗的各環節。各方應切實遵守GCP及相關法規，履行各自職責，確保臨床試驗的質量。

3.1 申辦者沒有按照GCP規定，履行對臨床試驗行為的監督責任

申辦者是臨床試驗的第一責任人，應建立完善的藥物臨床試驗質量管理體系。在方案制定、試驗機構選擇、研究者培訓、試驗監查、不良事件報告、試驗用藥物管理、試驗資料的保存、總結報告撰寫等方面制定并嚴格執行標準操作規程，完整保存相關記錄。

數據核查中的一個常見缺陷是方案偏離。申辦者在試驗啟動前未對研究者進行認真培訓，導致在執行過程中，受試者篩選、合并用藥等方面偏離方案，試驗數據無法使用。因此，申辦者應重視對研究者的培訓，包括對試驗方案和GCP要求的培訓。在試驗初始階段加強監查，對方案偏離多的研究者進行再次培訓。如仍然不能符合要求，應考慮關閉該中心。

申辦者應特別關注臨床試驗中可能影響藥品有效性、安全性的關鍵數據?？赡苡绊懹行缘臄祿?受試者入選排除標準、合并用藥情況、主要療效指標、主要實驗室檢測指標、試驗用藥物實際使用情況和劑量調整情況等?？赡苡绊懓踩缘臄祿?合并用藥、安全性信息特別是嚴重不良事件的漏報，以及未知的不良反應。監查員應確保關鍵數據真實可靠，如果數據存疑，應予以記錄，采取合理的處理措施，必要時應在自查系統中進行說明。

申辦者如委托CRO承擔部分或全部臨床試驗的申辦和管理工作，應簽訂合同，明確雙方職責，如工作范圍、工作程序和報告要求，并對CRO工作情況進行確認。

3.2 臨床試驗機構管理力度不足，研究者遵守GCP的意識需加強

臨床試驗機構作為臨床試驗的管理部門，應加強對本機構臨床試驗的管理，特別是合同簽署、資料保存、試驗用藥物管理、總結報告審查和臨床試驗過程監督，對違反GCP要求的，采取相應措施，并加強與倫理委員會的溝通協作。臨床試驗機構也應對檢查檢驗等輔助科室進行管理，確保其管理規范，數據真實可靠。檢查檢驗數據是臨床試驗的重要原始數據，如檢查檢驗儀器或軟件更新時，應對數據進行備份，并妥善保存檢查登記本等輔助資料，確保儀器升級后相關數據可溯源，避免由于數據不可溯源影響注冊資料的審評。

主要研究者(PI)對臨床試驗數據真實性、完整性、規范性承擔直接法律責任，對臨床試驗過程進行監管，對試驗數據進行審核，保證受試者的安全和權益，保證數據真實可靠。研究者開展藥物臨床試驗積極性有限，個別PI對GCP知識培訓不夠，未充分理解臨床試驗與常規臨床工作的區別，未認識到臨床試驗的未知性、風險性和復雜性，對臨床試驗投入精力不足，將試驗的監督工作完全委托給其他研究人員，造成試驗質量失去控制。為保證臨床試驗的順利開展，PI應建立合理的臨床試驗團隊，確保臨床試驗中的實驗室檢查、醫療診治、安全性評估等由具有資質的人員進行，確保臨床試驗原始病歷記錄完整，受試者病史、用藥史、知情同意、療效評價、隨訪、給藥、不良事件等記錄完整，試驗過程遵循方案要求。PI應重視試驗用藥物安全性信息的收集，保證記錄完整及時，判斷合理，醫療診治適當，為藥品的安全性評價提供可靠的數據。應加強試驗用藥物管理，建立完善的藥物接收、發放、回收記錄，準確反映受試者用藥情況。PI應認識到監查、稽查工作對臨床試驗質量的重要意義，積極配合監查、稽查，對發現的問題及時記錄、報告和整改，避免同類問題再次發生。

3.3 分析測試機構未建立完善的質量管理體系

承擔生物樣本分析測試的機構應參照GLP要求，建立完善的質量管理體系，涵蓋組織機構和人員、設備設施、計算機化系統、標準操作程序、質量管理、文件保存等方面，遵守數據可靠性的要求，確保方法學驗證和樣本測定結果真實可靠。

分析測試記錄應完整、及時、可溯源，體現稱量、配制、稀釋等重要步驟，并且與儀器使用記錄、樣本存取記錄等互相對應。生物樣本管理規范，離心、運輸、交接、保管、取用、處理記錄完整，標簽清晰，避免樣本的丟失、混淆或性質改變。計算機化系統應開啟審計追蹤功能，對測定結果，不得選擇性使用數據，棄用不合格數據，以獲得需要的試驗結果。

藥物臨床試驗數據核查工作目的是以數據核查為切入點，規范我國藥物臨床試驗乃至整個藥品研發工作和生產經營行為，推動醫藥行業結構調整和轉型升級，更好地滿足公眾用藥需求。藥物臨床試驗數據核查發現的問題表明，必須以臨床試驗管理的薄弱環節和核查發現的突出問題為切入點，加強企業、藥物臨床試驗機構、CRO研發能力建設，提高臨床試驗管理和研發水平。同時，積極推動相關政策措施，考慮醫療機構機會成本的補償，使醫學科研人員有合理的收入，參試患者有合理的補償，把臨床研究作為科學技術產業發展起來。

4.1 藥品審評審批制度改革的深入推進

2017年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，其中就改革臨床試驗管理提出了8條意見，包括臨床試驗機構資格認定實行備案管理、支持臨床試驗機構和人員開展臨床試驗、完善倫理委員會機制、提高倫理審查效率、優化臨床試驗審批程序、接受境外臨床試驗數據、支持拓展性臨床試驗和嚴肅查處數據造假行為。意見中強調了臨床試驗委托協議簽署人和臨床試驗研究者是臨床試驗數據的第一責任人，須對臨床試驗數據可靠性承擔法律責任，要建立基于風險和審評需要的檢查模式，加強對非臨床研究、臨床試驗的現場檢查和有因檢查。上述改革舉措將有效地擴大我國的臨床試驗資源，提高研究人員積極性，創新藥品核查模式，提高核查效率和質量，加快新藥研發。

4.2 法律法規和指導原則不斷完善

國家食品藥品監督管理總局近年來積極完善相關法律法規，加快指導原則修訂。GCP法規的征求意見稿參照ICH的GCP制定，并參考了美、日歐等國的要求，較上一版要求更明確，內容更豐富，嚴重不良事件報告、試驗用藥品留樣等與國際標準更為一致。正在修訂的《藥品數據管理規范》提出了數據生命周期的概念，使我國對數據可靠性的要求與國際同步。我國藥品監管部門加入ICH后，將有更多ICH指導原則在我國轉化和實施。法律法規和指導原則的不斷完善，將引導藥物臨床試驗機構由被動合規向主動合規邁進，推動我國臨床試驗水平加速與國際接軌，促進制藥行業健康發展。