目的: 對(duì)我國(guó)暫停的藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入分析, 探討暫停試驗(yàn)的基本特征和主要原因, 為申辦方、研究機(jī)構(gòu)和審評(píng)機(jī)構(gòu)提供科學(xué)決策依據(jù)。

方法: 收集藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的暫停試驗(yàn)信息, 對(duì)暫停試驗(yàn)的藥物類(lèi)型、試驗(yàn)范圍、適應(yīng)證類(lèi)型、試驗(yàn)備案時(shí)間、臨床試驗(yàn)分期、試驗(yàn)中心分布及暫停原因等進(jìn)行分析。

結(jié)果: 截至2023年12月31日, 該平臺(tái)暫停臨床試驗(yàn)項(xiàng)目448項(xiàng), 約占總登記項(xiàng)目的10.65%。暫停試驗(yàn)以化學(xué)藥品為主(70.76%), 其次為生物制品(20.98%)和中藥/天然藥物(8.26%)。從臨床試驗(yàn)分期來(lái)看, 生物等效性試驗(yàn)暫停最多(35.04%), 其次為Ⅲ期(23.66%)、I期(20.54%)和Ⅱ期(19.20%)臨床試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)(83.04%)暫停比例高于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)(16.96%)。暫停試驗(yàn)涉及的主要適應(yīng)證包括腫瘤(25.22%)、心血管及血液系統(tǒng)疾病(18.53%)、免疫及抗感染(10.71%)等。暫停原因中, 企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金問(wèn)題最為突出(32.59%), 其次為試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期(21.88%)和試驗(yàn)方案調(diào)整(12.72%)。不同類(lèi)型藥物和試驗(yàn)分期的暫停原因存在差異, 如生物等效性(BE)試驗(yàn)暫停多因試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期, 而I~Ⅲ期臨床試驗(yàn)則主要受企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金影響。

結(jié)論: 藥物臨床試驗(yàn)暫停現(xiàn)象在我國(guó)較為普遍, 其主要原因包括企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金問(wèn)題、試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期等。因此, 申辦方、研究機(jī)構(gòu)和審批機(jī)構(gòu)需加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)管及管理, 優(yōu)化資源配置, 減少不必要的試驗(yàn)暫停, 以保障受試者的權(quán)益并促進(jìn)藥物研發(fā)高效進(jìn)行。

關(guān)鍵詞

臨床試驗(yàn); 暫停試驗(yàn); 原因

正文

隨著新藥研發(fā)的不斷推進(jìn), 藥物臨床試驗(yàn)作為新藥上市的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 其重要性日益凸顯。近年來(lái), 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量快速增長(zhǎng), 2023年藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)登記臨床試驗(yàn)總量達(dá)4206項(xiàng), 較2022年登記總量增長(zhǎng)了26%。臨床試驗(yàn)數(shù)量激增的過(guò)程中, 臨床試驗(yàn)暫停現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。臨床試驗(yàn)的暫停不僅影響了項(xiàng)目的進(jìn)度和成本, 還可能對(duì)藥物研發(fā)的整體策略產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。本文基于藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的數(shù)據(jù), 對(duì)截至2023年12月31日備案的藥物臨床試驗(yàn)中暫停的項(xiàng)目進(jìn)行深入分析, 旨在探討暫停試驗(yàn)的特征和原因, 為申辦方、研究機(jī)構(gòu)和審評(píng)機(jī)構(gòu)提供決策參考。

資料與方法

1 資料來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)(http: //www. chinadrngtrials. org. cn, 以下簡(jiǎn)稱(chēng)“CDE公示平臺(tái)”), 檢索條件: 試驗(yàn)狀態(tài)為“主動(dòng)暫停”“IECIRB暫停”“責(zé)令暫停”, 檢索時(shí)間自建庫(kù)開(kāi)始至2023年12月31日, 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(CDE)公示平臺(tái)檢索到的所有藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2 研究方法

收集和分析藥物臨床試驗(yàn)暫停的基本情況, 包括藥物類(lèi)型、試驗(yàn)范圍、適應(yīng)證類(lèi)型、試驗(yàn)備案時(shí)間、臨床試驗(yàn)分期、試驗(yàn)中心分布和暫停原因等。其中適應(yīng)證類(lèi)型按照《國(guó)際疾病分類(lèi)》第10版(lnternational Classification of Diseases 10th Edition, ICD-10)的疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分類(lèi)。利用Microsoft Excel進(jìn)行數(shù)據(jù)整理, 通過(guò)SPSS27.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 采用Krnskal-Wallis H檢驗(yàn)對(duì)不同分類(lèi)下的數(shù)據(jù)差異進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。

結(jié)果

1 藥物臨床試驗(yàn)暫停概況

截至2023年12月31日, 我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)共登記4206項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn), 其中試驗(yàn)狀態(tài)為暫停的臨床試驗(yàn)共計(jì)448項(xiàng), 約占總登記項(xiàng)目的10.65%。根據(jù)CDE公示平臺(tái)主動(dòng)暫停試驗(yàn)信息, 本文將試驗(yàn)主動(dòng)暫停的原因分為: 企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金146項(xiàng)(32.59%), 試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期98項(xiàng)(21.88%), 試驗(yàn)方案調(diào)整57項(xiàng)(12.72%), 監(jiān)管政策原因影響37項(xiàng)(8.26%), 入組進(jìn)度及受試者招募困難31項(xiàng)(6.92%), 研究醫(yī)院和中心實(shí)驗(yàn)室等合作方原因30項(xiàng)(6.70%), 試驗(yàn)用藥品等28項(xiàng)(6.25%), 安全性問(wèn)題15項(xiàng)(3.35%), 不可抗力影響6項(xiàng)(1.34%)。

暫停臨床試驗(yàn)從藥物類(lèi)型來(lái)看, 化學(xué)藥品317項(xiàng)(70.76%), 生物制品94項(xiàng)(20.98%), 中藥/天然藥物37項(xiàng)(8.26%)。從臨床試驗(yàn)分期來(lái)看, 生物等效性(bioeqnivalency, BE)試驗(yàn)157項(xiàng)(35.04%), 其次依次是Ⅲ期臨床試驗(yàn)106項(xiàng)(23.66%), I期臨床試驗(yàn)92項(xiàng)(20.54%), Ⅱ期臨床試驗(yàn)86項(xiàng)(19.20%), Ⅳ期臨床試驗(yàn)5項(xiàng)(1.12%), 其他(中醫(yī)臨床試驗(yàn)) 2項(xiàng)(0.45%)。從臨床試驗(yàn)范圍來(lái)看, 國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)372項(xiàng)(83.04%), 國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)76項(xiàng)(16.96%)。根據(jù)暫停試驗(yàn)所涉及的適應(yīng)證來(lái)看, 主要包括腫瘤113項(xiàng)(25.22%), 心血管及血液系統(tǒng)83項(xiàng)(18.53%), 免疫及抗感染48項(xiàng)(10.71%), 神經(jīng)系統(tǒng)45項(xiàng)(10.04%), 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)37項(xiàng)(8.26%), 消化系統(tǒng)32項(xiàng)(7.14%), 泌尿生殖系統(tǒng)27項(xiàng)(6.03%), 呼吸系統(tǒng)26項(xiàng)(5.80%), 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)17項(xiàng)(3.79%), 其他系統(tǒng)20項(xiàng)(4.46%)。

2 不同藥物類(lèi)型臨床試驗(yàn)暫停原因的差異

從藥物類(lèi)型來(lái)看, 化學(xué)藥品(70.76%)和生物制品(20.98%)的暫停比例顯著高于中藥/天然藥物(8.26%)。不同藥物類(lèi)型分類(lèi)下的暫停原因統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1。化學(xué)藥品和生物制品的暫停首位原因都是企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃調(diào)整, 這一比例在生物制品中最高(40.43%)。相比之下, 中藥/天然藥物雖然總體暫停數(shù)量較少, 但試驗(yàn)方案調(diào)整成為其暫停的主要原因(32.43%)。

3 不同試驗(yàn)分期的暫停原因差異

剔除中藥試驗(yàn)后, 不同試驗(yàn)分期下暫停原因統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。BE試驗(yàn)首要暫停原因?yàn)樵囼?yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期(29.24%), I~Ⅲ期臨床試驗(yàn)暫停的首要原因?yàn)槠髽I(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金問(wèn)題, 但隨著試驗(yàn)階段的推進(jìn), 試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期成為更主要的暫停原因, 特別是在Ⅲ期臨床試驗(yàn)(28.30%)。隨著研發(fā)推進(jìn), 對(duì)藥物療效和安全性的要求也更高, 任何不符合預(yù)期的研究結(jié)果都可能導(dǎo)致試驗(yàn)暫停。此外, 安全性問(wèn)題在I期臨床試驗(yàn)中尤為突出(8.70%)。

4 不同試驗(yàn)范圍臨床試驗(yàn)暫停原因差異

國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)與國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)在暫停原因上的差異見(jiàn)表3。國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金仍然是導(dǎo)致試驗(yàn)暫停的主要原因(32.26%), 而國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)導(dǎo)致試驗(yàn)暫停的主要原因是試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期(38.16%)。相比之下, 國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)因試驗(yàn)方案調(diào)整而導(dǎo)致暫停的比例(14.52%)也比國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)高(3.95%)。

討論

本研究揭示了我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中暫停現(xiàn)象的普遍性, 約占總登記臨床試驗(yàn)總數(shù)的10.65%, 這一比例反映了在新藥研發(fā)過(guò)程中面臨的復(fù)雜性和不確定性。臨床試驗(yàn)的暫停不僅直接影響了藥物的研發(fā)進(jìn)度, 還可能對(duì)受試者造成心理上的不安, 加重原有疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn), 如中斷治療可能導(dǎo)致的病情波動(dòng)。因此, 深入理解暫停試驗(yàn)的特征和原因, 對(duì)于優(yōu)化臨床試驗(yàn)管理、保障受試者權(quán)益及加速新藥上市具有重要意義。

新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大, 企業(yè)需具備穩(wěn)定的資金鏈和合理的規(guī)劃。本研究中, 企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金在所有暫停的試驗(yàn)中占比最高(32.59%)。資金短缺或項(xiàng)目開(kāi)發(fā)計(jì)劃調(diào)整不當(dāng), 都可能使臨床試驗(yàn)難以為繼。此外, 市場(chǎng)策略、競(jìng)爭(zhēng)格局的變化也可能影響企業(yè)的研發(fā)投入和優(yōu)先級(jí), 導(dǎo)致某些項(xiàng)目被迫暫停。熱門(mén)臨床研究的靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)激烈且趨于同質(zhì)化, 隨著首款研發(fā)藥品降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄, 產(chǎn)品尚在研發(fā)途中的科技型初創(chuàng)企業(yè), 產(chǎn)品如果沒(méi)有明顯優(yōu)于同靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的不可替代的臨床價(jià)值, 有可能失去存活的機(jī)會(huì)。新藥研發(fā)除了關(guān)注熱門(mén)靶點(diǎn), 還需要關(guān)注患者臨床需求是否得到充分滿(mǎn)足, 應(yīng)以患者為中心, 為患者提供更優(yōu)的治療方案和體驗(yàn)為最高目標(biāo)開(kāi)展。

試驗(yàn)結(jié)果的有效性和試驗(yàn)方案的調(diào)整反映了試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可操作性。當(dāng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷或無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果時(shí), 暫停試驗(yàn)以重新評(píng)估和調(diào)整方案是必要的。同時(shí), 試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中的管理問(wèn)題, 如入組進(jìn)度緩慢也可能成為暫停的原因。藥物安全性是臨床試驗(yàn)不可忽視的方面, 當(dāng)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件、非預(yù)期的不良事件或其他安全性問(wèn)題時(shí), 出于對(duì)患者權(quán)益的保護(hù), 試驗(yàn)可能會(huì)被暫停以進(jìn)行進(jìn)一步的安全評(píng)估。獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(Data Monitoring Committee, DMC)在臨床試驗(yàn)中起到十分重要的決策作用, 通過(guò)定期對(duì)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展、安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估, 向申辦者建議是否繼續(xù)、調(diào)整或者停止試驗(yàn)。尤其是一些復(fù)雜的適應(yīng)性設(shè)計(jì), 中期隊(duì)列選擇、樣本量變更、終點(diǎn)指標(biāo)調(diào)整等, 都需要DMC參與和決策, 保證受試者利益, 提高試驗(yàn)的完整性和可靠性。

臨床試驗(yàn)作為新藥研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié), 因其復(fù)雜性要求多方緊密合作, 包括研究中心、中心實(shí)驗(yàn)室、申辦者、倫理委員會(huì)以及數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)單位等。多方協(xié)作模式雖然能夠有效整合資源, 但也帶來(lái)了協(xié)調(diào)不暢和資源分配不均等潛在問(wèn)題, 這些問(wèn)題往往成為影響臨床試驗(yàn)進(jìn)度乃至導(dǎo)致其暫停的重要因素。隨著多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量的增多, 中心實(shí)驗(yàn)室的地位在藥物臨床試驗(yàn)中變得愈發(fā)重要。研究中心與中心實(shí)驗(yàn)室之間在樣本處理、數(shù)據(jù)收集與報(bào)告等環(huán)節(jié)缺乏有效溝通時(shí), 可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)質(zhì)量下降, 甚至延誤臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。申辦者與研究中心在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、倫理審查及受試者招募等方面的協(xié)調(diào)不足, 也可能使得臨床試驗(yàn)方案頻繁調(diào)整, 進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)進(jìn)度。公示的暫停原因中, 常見(jiàn)的BE試驗(yàn)暫停原因是研究中心試驗(yàn)安排太滿(mǎn), 無(wú)法提供現(xiàn)有臨床試驗(yàn)的充足排期。此外, 合作方的資質(zhì)、能力和信譽(yù)也是影響臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行的重要因素。

隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展, 監(jiān)管政策不斷調(diào)整, 對(duì)臨床試驗(yàn)的要求日益嚴(yán)格。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查力度加強(qiáng), 促使企業(yè)更加重視試驗(yàn)的合規(guī)性和數(shù)據(jù)質(zhì)量, 避免因不合規(guī)而導(dǎo)致的試驗(yàn)暫停或失敗。這一趨勢(shì)也促使行業(yè)內(nèi)部加強(qiáng)自律, 提升臨床試驗(yàn)的整體質(zhì)量和效率。

突發(fā)公共衛(wèi)生事件不僅直接導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)的延期和暫停, 還加劇了受試者招募和試驗(yàn)實(shí)施的難度, 給整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn), 更是凸顯了去中心化臨床試驗(yàn)(digitalized clinical trials, DCT)潛在價(jià)值和實(shí)施必要性。DCT通過(guò)利用遠(yuǎn)程招募注冊(cè)登記、遠(yuǎn)程知情同意、移動(dòng)醫(yī)療、可穿戴設(shè)備、遠(yuǎn)程視頻訪視/隨訪、藥物直達(dá)患者等方式, 使得臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛟诟鼜V泛的地域和人群中開(kāi)展, 降低了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)對(duì)物理場(chǎng)所和人員的依賴(lài)。DCT模式進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)的韌性和適應(yīng)性, 為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)發(fā)展和創(chuàng)新提供更加堅(jiān)實(shí)的支撐。

綜上所述, 藥物臨床試驗(yàn)的暫停是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程, 涉及多種因素的綜合作用。不同藥物類(lèi)型、試驗(yàn)分期和試驗(yàn)范圍下的暫停原因存在顯著差異, 在臨床試驗(yàn)管理中需要采取更加精細(xì)化和差異化的策略。針對(duì)企業(yè)開(kāi)發(fā)計(jì)劃及資金這一普遍性問(wèn)題, 需要加強(qiáng)資金管理和風(fēng)險(xiǎn)防控機(jī)制, 確保研發(fā)項(xiàng)目的持續(xù)性和穩(wěn)定性。同時(shí), 針對(duì)不同試驗(yàn)階段和范圍的試驗(yàn)藥物, 建議臨床試驗(yàn)合作各方制定相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施和管理規(guī)范, 以提高臨床試驗(yàn)的效率。此外, 還應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的保護(hù)和關(guān)懷, 確保其在臨床試驗(yàn)中的權(quán)益得到充分保障, 減少暫停現(xiàn)象的發(fā)生, 加速新藥研發(fā)進(jìn)程。