前言：早些時日，恰逢一個固體片劑品種（濕法制粒工藝）的中試放大生產，在下班后的“圍爐夜話”上，幾位制劑同仁對“粘合劑配制完畢后是否需要考察其存放時限”的問題展開了討論。一種觀點認為：在大多數情況下，粘合劑配制完成后即會加入至濕法制粒機中進行后序的制粒工藝，期間不會耽擱較多時間，增加其存放時限考察只是徒增工作量罷了；而另一種觀點則恰恰相反，認為考察粘合劑存放時限實有必要。我們無法避免生產期間突發情況的發生，而一旦期間耽擱了較長時間后，粘合劑漿液的性質是否發生了變化、是否還能繼續使用都是需要進一步確認的，主觀上的決定棄留是對物料的浪費和對產品質量的不負責……

盡管目前CDE并未發布關于對中間產品/待包裝產品存放時限針對性的指導原則，但隨著ICH相關指導原則在我國的逐步實施以及國際通用的研發控制理念的逐步推行，我們亦可從國外各監管機構所出臺的相關文件指南中窺知一二：

1中間產品及待包裝產品應在到達下一步生產工序前保持其質量屬性不變，以避免對終產品產生不利影響；

2生產過程中的每一種中間產品都應制定貯存時限。貯存時限同包裝形式、貯存條件等密切相關，貯存時限應根據驗證結果確定，并采取有效的管理措施在日常生產過程中進行控制，避免超出貯存時限；

3任何延長儲存或生產時間的情況均應符合GMP要求，如果過程中涉及到產品的運輸和場地轉移，還應考慮到運輸期間的持續時間和條件是否與設定的貯存條件偏離太多，或由此帶來的影響；

4存放時限通常應在產品上市前確定，可使用中試或工藝驗證期間的1個批次來驗證。在涉及某些特殊產品提交上市許可申請時，須特別重視對其獨特的貯存方式/貯存時間進行研究，提交的材料應科學、全面、嚴謹、詳實。

另外，QBD理念要求我們應將質控具體到生產過程中的每一階段，以此來整體把握產品質量。WHO有文件以口服固體包衣片劑為例，提供了相關研究思路以供參考，如下：

圖1.普通口服固體包衣片劑一般工藝流程

表1. 建議考察的工序及樣品

表2. 檢測項目及考察時間點

同樣地，該研究思路可延伸至其他劑型，如液體制劑：

圖2. 小容量注射劑一般工藝流程

表3. 建議考察的工序及樣品

表4. 檢測項目及考察時間點

注意：以上所列考察工序、項目、時間點等皆非強制性內容，研發人員可根據物料的狀態和產品特性進行合理的設計。在確定了存放時限考察的工序、檢測項目、時間點后，我們應當對樣品的取樣、存放、檢測給予必要的關注：1.取樣：以普通口服固體包衣片劑為例，其粘合劑樣品可參考圖3所示位置（紅色圓點處）取樣，干燥后顆粒樣品可參考圖4所示位置（紅色圓點處）取樣，素片樣品可從壓片全程中的前、中、后期及壓片機的左、右站口分別取樣等。總之，取樣應以具體品種的特性為前提，并兼顧代表性、能真實反應樣品的實際儲存情況，同時取樣量應滿足考察的需求。

2.存放：樣品存放的環境條件應與暫存區域或生產工序的條件相同。例如上述顆粒與素片可在其所在生產車間的中間站內進行存放考察，過程中所用的容器也應與生產過程中所用的包裝相同或等效，同時要注意避免過度包裝，如：整粒后的下步工序為總混，整粒后顆粒在轉移過程中是置于雙層聚乙烯袋中并放入不銹鋼物料桶中遮光保存，那么在進行存放時限考察時也應采用相同條件進行考察。另外，如果考慮到實際生產過程中存在最差存放情況的可能，可用恒溫恒濕箱來模擬最惡劣的儲存條件，而對于易氧化產品，也應考慮到存放樣品容器的頂部空間、體積大小對物料性質的影響。如果有任何過程中物料超過規定保存時間，應按照偏差管理的SOP進行處理，并按規范進行檢驗，之后才能放行至下一步。

3.檢測：應對研究所用的分析方法進行全面的方法學驗證，以保證其能完全滿足樣品的檢測需求。如果數據顯示在截至貨架期的中間時間點有不利趨勢或變化模式，則應考慮對同批成品進行長期穩定性測試。

筆者欲引一過往生產實例，以期增進對上訴理解：

圖3. YYDS片生產工藝流程圖

表5. YYDS片存放時限考察

聲明：因作者水平有限，不可避免有錯誤或不及時的信息，歡迎大家留言指出。

參考文獻

1.SOP for hold time study in pharmaceuticals

2.藥品生產過程中中間產品/待包裝產品存放時限的技術要求及審評考慮

3.Hold-time study for pharmaceutical tablet during manufacturing process：An innovative step

4.Standard practice of sampling, storage and holding time for pharmaceutical tablet and injection during manufacturing process

5.WHO：General guidance on hold-time studies