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嘉峪檢測網 2025-06-30 08:38
本周群中有同行朋友討論到一個關于PNDA溝通交流時老師要求質量標準中增加檢測項的問題，如下：
問題：CDE溝通交流會議紀要建議增加混合均勻度的取樣點，目前已經是按照指導原則的11個點，取三檢一。CDE是要取三檢一變成取七檢三么？還是說要設多余11個的取樣點？大家有設置過方錐型混合機混合均勻度取樣點超過11個的么？多出的點設在哪里呀，是基于什么需要增設的呀？
答：即使在符合指導原則的情況下，溝通交流時被要求增加混合均勻度的取樣點，說明項目本身的特殊性。當前的混合均勻度測試方式可能不能完全反應當前工藝的穩健性，樣品均勻度存在風險。
因此CDE要求增設取樣點。申請人可以根據當前的取樣情況，適當增加取樣點，通過數據來支撐高風險產品工藝可靠性。
取樣點可以考慮在棱邊邊界，檔板后面，卸料閥上方等位置進行增加，排除以上位置點的風險，增加數據可靠性，最后可在上市前會議再次溝通該問題，說明混合均勻度的取樣點安排。
眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻計獻策。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學習中進步”，與同行共勉。
IND相關問題
問題1：有關物質分析方法驗證時空白輔料對各雜質無干擾是怎么定義的？是完全沒有干擾峰，還是如有干擾峰，但不大于靈敏度溶液峰面積？
答：如有干擾不一定非要小于靈敏度溶液，只要方法驗證時各驗證項目均符合規定的可接受標準即可(比如限度的25%)，最終樣品檢測時干擾會增大檢出量，相當于從嚴控制了，當然得保證不要因為干擾而導致超限了。
問題2：化藥臨床期間想延長原料和制劑的穩定性，大家走的是補充申請還是年度報告？
答：年報。
問題3：原料藥工藝驗證可以做到中間體A，過了兩年，可以重新再生產幾批中間體A（不重新驗證，但用之前驗證過的工藝生產）接下去進行原料藥的工藝驗證嗎？
答：進口的很常見，每一段能獨立清晰，有效，合規即可。
問題4：國內制劑所用原料藥可以不登記，資料里含有合成部分嗎？
答：國產制劑上市申請，無論選用原料藥國產還是進口的，都需要登記。
問題5：國產原料藥，現在如何申請變更登記平臺上的包裝規格呢？
答：NMPA中等變更備案就行，NMPA公示了CDE也會同步更新相關信息。想觸發更新，要么報補充申請，要么就是通過NMPA備案。
問題6：發補進行二次藥檢，山東省是否需要省局重新抽樣？是否需要向省藥檢院重新送樣？
答：通常二次藥檢是需要重新抽樣、送檢的。
問題7：近期有批件批準后作業要求補充亞硝胺雜質研究，已補充申請申報，如果研究后就是沒有，也不涉及批準內容的任何變化，是不是就不用管了？
答：按照CDE共性問答，沒有風險也要把相關研究資料在規定的時間內以補充申請的方式報CDE。
問題8：輔料獲批獲僅是登記平臺轉A，還會下發質量標準等文件嗎？
答：沒有發質量標準。
問題9：無機原料藥有粗品一步精制申報，目前審評是否能接受？
答：有些可以接受，有些不行。做一步則是更為現實的策略。
問題10：我們品種的臨床批件中經常會有：請申請人注意采用MS等技術進一步確證有關物質方法的專屬性。請問老師們有沒有這方面的經驗，主要是MS部分判斷峰純的具體指標？
答：質譜相較于液相方法，對于同一保留時間內共流出組分可以通過總離子流圖中分子離子峰種類來判斷是否是單一化合物峰。
問題11：DLS（動態光散射）原料藥粒徑，需要樣品量多少？
答：一般情況的測試濃度1mg/ml。
NDA相關問題
問題12：進口裸膠囊在中國分包裝，申請大包裝證的時候，直接接觸膠囊的初級包裝和原來制劑所用的的鋁箔泡罩包裝不一樣了，是不是需要提供藥學研究資料和穩定性研究？
答：不可以不一樣，需要用原研的包裝。
問題13：公司（A證企業）計劃購入一個批文，計劃委托其他企業(也是A證企業，有該劑型生產范圍，已申請增加，但未通過符合性檢查)生產，請問該情況下的流程是否如下：1、我公司申請B證生產許可證；2、申請變更持有人（這里是否可以同步申請變更生產企業）；3、受托生產企業申請C證；4、完成變更生產場地相關研究及工藝驗證；5、提出委托生產申請；6、省局檢查通過后變更生產企業
答：通常是先辦B、C證，變更持有人，持有人變更完成后，然后再變更生產場地。各省局可能會不一樣，和省局溝通一下比較好。
問題14：在做緩釋制劑釋放度方法驗證的耐用性時，比如取樣時間為1天，3天，7天，10天，30天。耐用性的考察時也必須按照執行這個取樣時間嗎？可不可以把比如30天的點舍去？不然耐用性得做好幾個月試驗了。
答：根據中國《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》及審評實踐，緩釋制劑釋放度耐用性驗證必須包含30天關鍵點，因其直接關聯產品安全有效性（如釋放完全性、平臺期穩定性）。若資源受限，可通過分階段驗證、模型預測或基于風險的簡化策略優化流程，但需提前與CDE溝通（如Pre-NDA會議）并提交充分依據。
問題15：CDE溝通交流會議紀要建議增加混合均勻度的取樣點，目前已經是按照指導原則的11個點，取三檢一。CDE是要取三檢一變成取七檢三么？還是說要設多余11個的取樣點？大家有設置過方錐型混合機混合均勻度取樣點超過11個的么？多出的點設在哪里呀，是基于什么需要增設的呀？
答：通常11個點，按照CDE的取樣就可以了。您是需要取超過11個點的嗎? 如果11個點的數據SD都很小的話，CU也符合要求，沒遇過會被問的。通常混合工序風險大的，都會要求明確Holding time的研究，現在Holding time也成為標配了。
先跟老師溝通，之前我們也是收到類似的發補。我們跟老師溝通說，我們做了驗證+中試放大，BU SD小于2.0%, 單點都在平均的正負10%內，過程中CU含量也符合要求。 老師后來就沒特別要求。我們主要也是直接混合的品種。 如果有多批數據證明，應該可以解釋的。除非老師這樣寫就是要你定。 如果真的要訂，也就是在拐角跟出料口多幾個點。不過我不建議這樣，因為會沒完沒了。
問題16：1類化藥申報NDA有沒有只提交6個月穩定性數據的？受理可以通過嗎？
答：CDE 一般是有幾個月穩定性數據，就批幾個月有效期。一般公司的商業部門會要求至少18個月的有效期，好鋪貨銷售。所以，NDA 受理一般要求提交至少12個月穩定性數據，可以在pre-NDA 會議要求在審批期間補充提交一次穩定性數據（比如18個月）。若只提交6個月穩定性數據，即使CDE受理，你商業部門也通不過。 當然，也有特殊情況，比如疫情期間的抗疫藥，特事特辦。
FDA 可能根據數據趨勢，批一個更長的有效期，但前提是有足夠的穩定性數據才能判斷趨勢。 一般穩定性研究時間點設定為0， 3， 6， 9， 12， 18， 24， 36。 6個月穩定性數據只有3個點，數據點太少，沒法判斷趨勢。
問題17：有一個口服固體制劑馬上要獲批，之前這條產線已經有相同劑型的產品通過了符合性檢查的，所以我們預估這個產品不再會有GMP符合性檢查，那么我們能否在獲批的第一批商業化產品中，就實施變更輔料供應商變更（微小變更）？比如更換微晶纖維素供應商，從進口的更換為國產的，型號不變。
答：獲批的首批商業化產品需要與批準的批件一致，后續批次可以進行相應的變更申報。
問題18：公司有一個已上市的化藥仿制藥項目（無菌制劑，非終端滅菌），現因市場銷量的問題，擬在不變更生產工藝、生產設備以及質量的前提下，增加一個小批量，請問增加的小批量是按中等變更進行嗎？對于縮小的批量的要求是否要滿足CDE“化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）”里關于注冊批的批量要求？
答：變更屬于微小但是要滿足批量要求。
問題19：如規定上限為100%以上時，系指用本藥典規定的分析方法測定時可能達到的數值，它為藥典規定的限度或允許偏差，并非真實含有量；如未規定上限時，系指不超過101.0%。這句話是什么意思，定量核磁測定含量時（沒有對照品，內標法，無藥典標準，非關鍵中間體），測定計算結果為102.8%，這可以嗎？
答：做不到就是按定性研究的，準確度95%-105%，方法沒有開發優化，結果就是大致看看。對于上市申報不建議使用NMR進行定量含量。
問題20：國產原料藥發補要求延長路線，有沒有可能延長部分做3批工藝驗證，整個路線只做1批完成的工藝驗證呢？
答：我們有個品種被要求延長路線，發補就提交了延長那一段的3批驗證資料。
來源：文亮頻道
