引言

 

通過簡單的溶出數據來預測藥物制劑在復雜的人體胃腸道系統中的釋放和吸收狀態，這需要豐富的臨床數據才能實現。由于高昂的臨床成本，做仿制藥開發很難獲得豐富的臨床數據。

 

為彌補這一遺憾，我們可以找到有區分力的溶出方法，通過有區分力的溶出方法不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質的一致性，再通過有限次數的預BE和BE數據才可能終結溶出、預BE、BE之間的反復拉扯。

 

1、溶出那些事

 

（1）相似因子f2與溶出相似度的關系

 

 

f2值越接近100，則認為兩條溶出曲線越相似，一般情況下，f2值高于50，可以認為兩條溶出曲線具有相似性。f2值達到多少可以放心的去做BE至今沒有定論，藥物研發人員對于f2值追求的腳步從未停歇。

 

f2值的大小需要結合產品的處方、工藝、體內釋放、吸收進行系統性考察，一般情況而言：

 

速釋制劑品種：重點考察低pH值介質（內控：相似因子f2值≥65），其次考察高pH值介質（內控：相似因子f2值＞50）；

 

緩釋制劑品種：重點考察高pH值介質（內控：相似因子f2值≥65），其次考察低pH值介質的（內控：相似因子f2值＞50）；

 

最重要的是找到有區分力的溶出方法，重點做好最具區分力的那條溶出曲線，通過有區分力的溶出數據，調整自制制劑的處方、工藝，不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質的一致性，從而有效的提高自制制劑與參比制劑的溶出相似度。

 

（2）科學優化溶出方法

 

需要審慎的看待USP/FDA推薦的溶出方法，原研公司出于維護自身利益的角度出發，為了提高藥物技術壁壘，公之于眾的溶出方法大概率是經過調整的，可能閹割了溶出方法的區分力。

 

溶出方法的隱晦性在于無法證偽性，即使用USP/FDA推薦的溶出方法檢測參比制劑，溶出結果必然是符合規定的，但是這個溶出方法的范圍可能遠大于BE通過的溶出范圍，如果照此溶出方法開發自制制劑，可能導致自制制劑與參比制劑體外溶出完美擬合，但是最終自制制劑與參比制劑不具備體內等效性，所以我們需要審慎的使用公開的溶出方法。

 

需要重點警惕那些具有高轉速、高濃度表面活性劑、高濃度有機溶劑及溶解度非常大的介質的溶出方法，如果使用這樣的溶出方法開發制劑，制劑可能不到15分鐘就迅速溶出85%以上，這樣的溶出方法可能就是所謂的‘‘溶出參數煙霧彈’’了，制劑研究員需要科學的優化溶出方法。

 

優化溶出方法：

 

①降低轉速（如：漿法：75s降至50s，籃法：100s降至75s、50s）；

 

②減少溶出介質體積（如：900ml減少至500ml）；

 

③非必要不使用表面活性劑，當需要使用表面活性劑時表面活性劑由低濃度緩慢增至高濃度（0.01%、0.02%、0.05%...）；

 

④非必要不使用有機溶劑，當需要使用有機溶劑時有機溶劑由低濃度緩慢增至高濃度；

 

⑤優化溶出過程的取樣點，合理分布（等量取樣）；

 

⑥警惕使用高溶解度的溶出介質，需要跟常規的溶出介質對比，不能超過漏槽條件過多（漏槽條件：是指藥物所處釋放介質的濃度遠小于其飽和濃度，生理學解釋為藥物在體內被迅速吸收，為滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質的體積為藥物飽和溶液所需介質體積的3～5倍）；

 

⑦采用不同的溶出介質或試驗條件進行溶出試驗，包括但不限于USP/FDA推薦的溶出方法；

 

⑧除了速釋制劑外（15分鐘的溶出度大于85%），盡量使參比制劑和自制制劑在45min至120min之間溶出度達到85%，溶出速度不宜過快也不宜過慢；

 

（3）觀察溶出現象

 

研究者應仔細觀察溶出現象，分析溶出現象與溶出數據的關系，需要觀察的現象包括但不限于以下內容：

 

①觀察包衣片的包衣或膠囊的膠囊殼破裂的狀態；

 

②觀察制劑是否崩解完全并記錄崩解時間；

 

③觀察崩解出的顆粒是否有堆積現象；

 

④觀察制劑是否存在黏連、粘壁，膠囊殼包裹顆粒等情況；

 

⑤觀察自制制劑和參比制劑崩解出顆粒的大小和均勻性情況；

 

自制制劑的溶出現象應與參比制劑無顯著差別，如果溶出現象差別較大，則需要結合溶出數據分析與制劑處方、工藝的關系。

 

（4）優化溶出方法

 

①優化前的溶出

 

1）溶出方法

 

 

2）溶出數據

 

 

②優化溶出方法

 

1）降低轉速：漿法轉速由75轉/min降低至50轉/min；

 

2）減少溶出介質體積：pH4.5醋酸鹽緩沖液體積由900ml減少至500ml；

 

③優化后的溶出

 

1）溶出方法

 

 

2）溶出數據

 

 

 

2、BE那些事

 

（1）評價生物等效性的適用范圍

 

①平均生物等效性（ABE）

 

采用平均生物等效性的方法，生物等效性標準：受試制劑與參比制劑的主要藥動學參數（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區間在80.00%~125.00%范圍內。

 

②參比制劑標度的平均生物等效性（RSABE）

 

對于一些安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在保證公眾用藥安全性、有效性的前提下和充分科學論證的基礎上，通過部分重復或完全重復交叉設計，根據參比制劑的個體內變異，采用參比制劑標度的平均生物等效性的方法，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎上適當放寬，可以減少不必要的人群暴露，從而達到科學評價不同制劑是否生物等效的目的。

 

（2）影響口服藥物生物利用度的因素

 

口服藥物的生物利用度取決于多種因素的共同作用，影響口服藥物生物利用度的因素包括藥物制劑的理化性質、人體胃腸道系統的生理狀態。

 

①藥物制劑的理化性質

 

1）藥物制劑中活性成分的粒徑、粒度分布、晶型；

 

2）藥物制劑中功能性輔料：崩解劑、粘合劑、表面活性劑的種類、型號及用量；

 

3）藥物制劑中功能性輔料對藥物活性成分在體內外釋放和吸收的影響；

 

4）藥物制劑的關鍵工藝參數：崩解劑的加入方法、黏合劑的加入速度及加入量、制粒轉速、制粒時間、顆粒的狀態（休止角、松密度、振實密度、粒度分布）、片劑的硬度、包衣的厚度；

 

②胃腸道系統的生理狀態

 

1）藥物制劑中的活性成分在體內釋放出來的速度和程度；

 

2）胃腸道中藥物活性成分的吸收部位；

 

3）胃腸道中的吸收部位對藥物活性成分的吸收能力；

 

4）藥物制劑中釋放出來的活性成分在吸收部位的停留時間；

 

5）胃排空和腸胃蠕動對藥物活性成分吸收的影響；

 

6）空腹對藥物活性成分吸收的影響；

 

7）餐后對藥物活性成分吸收的影響；

 

自制制劑的藥物活性成分在體內釋放出來的速度和程度、胃腸道中的吸收部位對藥物活性成分吸收的速度和程度應與參比制劑無顯著差別，這需要通過保證自制制劑的理化性質與參比制劑的一致性來實現。

 

3、總結

 

首先采用有區分力的溶出方法不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質的一致性，其次通過對藥物制劑中的活性成分在胃腸道系統中的釋放和吸收的理解，再通過有限次數的預BE和BE數據才可能終結溶出、預BE、BE之間的反復拉扯。

 

藥物研發人員對于如何提高BE通過率追求的腳步從未停歇。

 

4、參考文獻

 

（1）國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015 年 2 月）.

 

（2）國家食品藥品監督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年 3 月）.

 

（3）國家食品藥品監督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

 

（4）國家食品藥品監督管理總局《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016 年 3 月）.

 

（5）國家食品藥品監督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（2016 年 5 月）.