摘要：本文在梳理已上市化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更相關(guān)指導(dǎo)原則及技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，從關(guān)聯(lián)變更、工藝驗證、質(zhì)量對比研究等方面闡述變更的研究思路，結(jié)合藥品上市后注冊管理事項中等變更日常審查工作實踐，總結(jié)變更管理中的變更信息描述不全、驗證不符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求、質(zhì)量對比不全面、穩(wěn)定性研究不規(guī)范等常見問題。

注射劑是一種由原料藥與適宜輔料制成的供注入人體內(nèi)的無菌制劑[1]，具有直接進入血管、組織或器官，具有吸收快、作用迅速的特點。尤其是靜脈注射劑中的藥物能直接進入血液循環(huán)發(fā)揮藥效，故而在藥品監(jiān)管和臨床使用中被視為高風(fēng)險劑型。在實際生產(chǎn)過程中，因擴線增產(chǎn)、生產(chǎn)設(shè)備技術(shù)升級、市場供應(yīng)等多種因素，化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量的變更較為常見。但無論何種原因?qū)е碌呐孔兏急仨毚_保制劑質(zhì)量不受影響，這是藥品變更管理的關(guān)鍵所在。

為有效規(guī)范藥品上市后變更管理工作， 保障公眾用藥安全， 國家藥品監(jiān)督管理局及其審評中心在2021 年相繼出臺多項政策法規(guī)。1月12日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，依據(jù)《藥品管理法》落實了藥品生產(chǎn)變更的分類管理要求，明確變更原則、情形與各方職責(zé)，為變更管理奠定基礎(chǔ)；2 月10日頒布的《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》和《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），則進一步明確化學(xué)藥品批量、工藝等變更細節(jié)及研究驗證工作，為企業(yè)和監(jiān)管部門在實際操作中提供了關(guān)鍵的指導(dǎo)規(guī)范。

自這些政策實施以來，企業(yè)在依據(jù)政策開展化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更的實際操作中，仍存在一些問題。鑒于此，本文通過梳理已上市化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)批量變更的相關(guān)指導(dǎo)原則與技術(shù)要求，并結(jié)合日常中等變更審查工作實際，剖析注射劑變更研究的思路與常見問題，旨在為企業(yè)變更和監(jiān)管部門審查提供參考， 保障藥品變更過程科學(xué)規(guī)范，進而維護公眾用藥的安全有效。

1. 技術(shù)要求

根據(jù)《指導(dǎo)原則》，已上市化學(xué)藥品注射劑在進行變更時，應(yīng)遵循以下原則：①藥品上市許可持有人作為變更研究的主體，應(yīng)承擔(dān)起設(shè)計和開展變更研究工作的重任， 全面評估變更對藥品的影響；②應(yīng)關(guān)注批量變更引發(fā)的關(guān)聯(lián)變更所導(dǎo)致的疊加影響；③變更研究應(yīng)采用基于商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的樣品展開，以確保各項研究（如工藝研究與驗證、相容性研究、密封性研究等）嚴(yán)格遵循相關(guān)要求，并能真實反映實際生產(chǎn)情況。

1.1 變更情形

《指導(dǎo)原則》對注射劑批量變更在注冊管理類別要求上有明確要求[2]：同時，該《指導(dǎo)原則》提及“變更不影響制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)” 屬于中等變更；然而在藥品上市許可持有人的藥品變更管理實踐中，對于工藝參數(shù)變更的注冊管理類別判定仍存在不少困惑。實際上，不同工藝參數(shù)變更，因風(fēng)險差異，其注冊管理類別也不盡相同。例如國際藥品管制協(xié)調(diào)會（ICH）制定的Q12 標(biāo)準(zhǔn)中“確定生產(chǎn)工藝參數(shù)既定條件和相關(guān)報告類別的決策樹”為工藝參數(shù)變更管理提供了一種思路，可從“是否需要對參數(shù)進行控制”“對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響”等方面確定具體某項工藝參數(shù)變更的類別[3]。

1.2 研究驗證工作

化學(xué)藥品注射劑批量變更所需開展的研究工作包括：①說明批量變更詳情及原因， 對比分析變更前后生產(chǎn)工藝及設(shè)備的設(shè)計與工作原理并對變更后的批量進行研究和/或驗證。對于中等變更和重大變更，鑒于注射劑為無菌制劑，必要時需進行無菌/滅菌工藝驗證。②提供變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄。③對變更前后樣品開展質(zhì)量對比研究，確保雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等保持一致且符合相關(guān)要求。④對變更后三批樣品進行檢驗，確保符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。⑤微小變更對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察，并在年報中報告其長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；中等變更要對變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，申請時提供不少于3 個月的穩(wěn)定性研究資料并與變更前產(chǎn)品比較，確保變更后樣品的穩(wěn)定性不低于變更前；重大變更對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察， 申請時提供3 ～ 6 個月的穩(wěn)定性研究資料并與變更前比較，保證變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性不低于變更前。⑥重大變更還需依據(jù)變更情況綜合評估是否開展生物等效性研究。如申請免除，需結(jié)合工藝復(fù)雜度、藥物特性、批量變更情況及生產(chǎn)設(shè)備等因素綜合考慮，提供充分依據(jù)。

1.3 特殊要求

特殊注射劑批量變更需予以特別關(guān)注。相較于普通注射劑，特殊注射劑的質(zhì)量及活性成分的體內(nèi)行為受處方和工藝影響顯著，可能影響其體內(nèi)的安全性和有效性，如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液和膠束等。鑒于制劑特性的復(fù)雜性，為證實特殊注射劑仿制藥與參比制劑的質(zhì)量和療效一致，注冊研發(fā)時除藥學(xué)研究外，還需要開展非臨床、人體生物等效性研究，乃至臨床研究。由于復(fù)雜工藝變更和批量放大可能影響特殊注射劑的質(zhì)量和療效，根據(jù)《指導(dǎo)原則》，特殊劑型制劑生產(chǎn)批量變更屬于重大變更，因此對于復(fù)雜工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，注冊批生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與擬定商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模一致[4]。對于存在明確安全性問題的品種，如多組分生化藥注射劑、中西藥復(fù)方注射劑等[5]，不宜再進行相關(guān)的變更研究，同時需關(guān)注原批準(zhǔn)品種繼續(xù)生產(chǎn)的安全性風(fēng)險。

2. 研究思路

2.1 批量變更總體思路

《指導(dǎo)原則》明確了化學(xué)藥品注射劑批量變更條件，見表1，如無菌生產(chǎn)工藝步驟的生產(chǎn)時間是否增加； 終端滅菌工藝的制劑在微生物負荷水平不變的前提下， 溶液儲存時間的增加是否超過原批準(zhǔn)時限的50%等。值得注意的是，為避免多次變更的疊加影響， 上述生產(chǎn)時間的計算均為注冊批準(zhǔn)時關(guān)鍵臨床批、工藝驗證批次等代表性批次進行對比，以確定變更管理類別。確定類別后，藥品上市許可持有人應(yīng)按相應(yīng)研究驗證工作要求開展工藝驗證、無菌/滅菌工藝驗證、質(zhì)量與穩(wěn)定性對比研究等，以證明變更未影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

2.2 綜合評估關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備及工藝參數(shù)變更的影響

批量變更往往伴隨著生產(chǎn)設(shè)備或工藝參數(shù)改變，如某小容量注射劑批量增加，關(guān)聯(lián)生產(chǎn)設(shè)備變更包括配液罐型號變更，并關(guān)聯(lián)生產(chǎn)工藝參數(shù)變更包括攪拌轉(zhuǎn)速及攪拌時間、過濾時間、灌裝時間增加等。因此，《指導(dǎo)原則》要求“對變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計及工作原理進行對比分析”。

研究重點關(guān)注：①關(guān)聯(lián)設(shè)備變更：全面比較變更前后生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)廠家、型號、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)， 確認(rèn)與生產(chǎn)工藝的匹配性。如滅菌柜變更， 變更前為脈動真空滅菌柜， 變更后為水浴滅菌柜，兩者滅菌原理和工藝參數(shù)不同，升溫降溫過程不盡相同，需開展全面滅菌工藝研究和驗證工作；注射劑一致性評價要求應(yīng)根據(jù)溶液的特點和生產(chǎn)工藝對直接接觸藥液容器的相容性進行研究，某注射劑批量變更關(guān)聯(lián)了生產(chǎn)管路材質(zhì)的變更，由不銹鋼變更為硅膠管，應(yīng)重新對藥液與硅膠管的相容性進行研究。②關(guān)聯(lián)工藝參數(shù)變更：基于“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，針對可能影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行充分研究。例如混合工序的規(guī)模放大是常見且需要重點關(guān)注的問題，可參考《制劑工藝放大》采用流量型攪拌強度法，此方法規(guī)定大小規(guī)模設(shè)備具有相同的液體速率， 可以通過變更前后混合罐攪拌葉輪制直徑、攪拌槽直徑、雷諾數(shù)等計算得到變更后混合罐所需的攪拌轉(zhuǎn)速[6]。③工藝參數(shù)優(yōu)化：如某注射劑活性成分易氧化降解， 注冊申報時采用過量投料， 批量放大同時將生產(chǎn)設(shè)備由半密閉系統(tǒng)變更為全密封系統(tǒng)，且殘氧量控制限度收緊，使得變更后樣品更加穩(wěn)定，可以取消過量投料。

2.3 對變更后的批量/設(shè)備/工藝進行充分驗證

批量變更涉及各個工序，需進行全面的生產(chǎn)工藝驗證和滅菌/無菌工藝驗證，不能簡單照抄首次注冊時的驗證方案。一方面應(yīng)參照國內(nèi)外最新相關(guān)指導(dǎo)原則，如國家局于2018 年發(fā)布了《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》等指導(dǎo)性文件，進行差距分析，依變更后的生產(chǎn)批量、設(shè)備、參數(shù)制定適配的驗證方法。另一方面，應(yīng)關(guān)注批量變更后的生產(chǎn)情況是否超出了原驗證范圍，例如：①無菌/滅菌驗證的樣品代表性。如《無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）》中要求“對于超大批量的生產(chǎn)規(guī)模，例如大于100 000 支，則應(yīng)考慮適當(dāng)增加模擬的灌裝數(shù)量”，如某小容量注射劑，生產(chǎn)批量由8 萬支增加到50 萬支，培養(yǎng)基模擬灌裝數(shù)量仍為10 000 支，未充分評估批量增加帶來的無菌風(fēng)險[7]。②某注射劑采用除菌過濾工藝，批量變更引起的過濾時間、過濾批量增加可能會影響細菌截留試驗的結(jié)果， 因此需重新評估細菌截留試驗工藝參數(shù)。③對于熱敏感品種，如批量放大導(dǎo)致滅菌柜型號、容積變大，在熱分布和熱穿透等濕熱滅菌工藝驗證時還應(yīng)關(guān)注冷熱點的F0值，以及升溫和降溫速率的影響，也應(yīng)對熱點樣品進行取樣檢驗和質(zhì)量對比研究[5]。

2.4 質(zhì)量及穩(wěn)定性對比研究

變更應(yīng)開展質(zhì)量及穩(wěn)定性對比研究，考察項目依藥物、注射劑特性以及批量、工藝變更的具體情況綜合評估， 至少包括溶液顏色與澄清度、pH 值、有關(guān)物質(zhì)（雜質(zhì)譜變化情況、各單個雜質(zhì)含量、總雜質(zhì)含量）和含量等。凍干制劑還應(yīng)考慮物理外觀和復(fù)溶性。雜質(zhì)譜對比研究中，應(yīng)結(jié)合注冊申報時強制降解試驗的穩(wěn)定情況，關(guān)注熱不穩(wěn)定、易氧化藥品變更后新雜質(zhì)引入，評估和驗證方法適用性。在穩(wěn)定性對比中， 各考察時間點應(yīng)及時取樣檢測，匯總分析變更前后結(jié)果，如有異常趨勢，應(yīng)立即啟動超趨勢結(jié)果調(diào)查。

3. 常見問題

3.1 申報資料

藥品上市許可持有人應(yīng)參照《藥品注冊申報資料格式體例與整理規(guī)范》《指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥品變更受理審查指南（試行）》等要求提交備案資料，確保備案信息真實、準(zhǔn)確、完整。

常見問題包括：變更情況描述過于簡單，如：某產(chǎn)品批量變更，未按照指導(dǎo)原則提供工藝及生產(chǎn)設(shè)備的對比分析資料；部分產(chǎn)品雖提及無菌保障水平相關(guān)步驟的生產(chǎn)時間增加，但未提供變更前后從配液開始到除菌過濾開始、除菌過濾開始至灌裝結(jié)束的具體時間，無法判斷無菌模擬灌裝驗證時常是否覆蓋相關(guān)工序；缺少工藝驗證方案或報告；缺少變更后三批樣品的檢驗報告等。

3.2 工藝驗證、無菌/滅菌工藝驗證

應(yīng)按照最新技術(shù)指導(dǎo)原則開展驗證工作，通過風(fēng)險評估確定驗證的范圍，合理設(shè)計額外試驗和可接受標(biāo)準(zhǔn)，并分析總結(jié)驗證結(jié)果。

常見問題包括：無菌分裝產(chǎn)品變更后，缺少培養(yǎng)基模擬灌裝試驗資料；工藝驗證參數(shù)超出范圍卻未說明理由；工藝驗證報告缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)和中間體檢測數(shù)據(jù)。

3.3 質(zhì)量對比研究

需提供質(zhì)量對比研究的樣品信息、檢測項目、檢測結(jié)果及對比結(jié)果分析。

常見問題包括：樣品信息不全，如無生產(chǎn)時間、生產(chǎn)線、批量等；采用中試規(guī)模代替商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模樣品進行質(zhì)量對比且無充分依據(jù)；未提供變更前樣品生產(chǎn)信息，難以確定其與一致性評價獲批時是否一致。檢驗報告書信息有誤：如檢驗項目和注冊標(biāo)準(zhǔn)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中檢驗項目不一致；多批次檢驗依據(jù)不同且未說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更情況。

3.4 穩(wěn)定性研究

應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗，提供穩(wěn)定性研究方案、變更前后結(jié)果及后續(xù)考察承諾。

常見問題包括：缺少變更前后穩(wěn)定考察條件；或條件不符合《中國藥典》及相關(guān)指導(dǎo)原則中規(guī)定溫、濕度；變更前后條件不同，直接對比數(shù)據(jù)，無合理說明。考察項目不全面，如：為考察質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶液澄清度和顏色、細菌內(nèi)毒素、不溶性微粒、晶型等，但長期穩(wěn)定性等指標(biāo)考察頻次不合理，如對注射劑穩(wěn)定性試驗重點考察項目不溶性微粒， 加速、長期穩(wěn)定性試驗方案要求的檢查時間點為加速第0、6 個月，長期第0、24、36 個月。該考察頻次不能充分反映產(chǎn)品穩(wěn)定性狀況；變更前后的穩(wěn)定性考察結(jié)果存在異常情況，如雜質(zhì)檢測結(jié)果波動大，高于變更前，或變化趨勢不同等。

3.5 注冊管理類別

特殊注射劑批量變更可能影響制劑在體內(nèi)的安全性和有效性。根據(jù)《指導(dǎo)原則》屬重大變更，若按中等變更備案則依據(jù)不足。

4. 展望

無菌制劑中不能含有活微生物且應(yīng)滿足內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)；由于無菌與內(nèi)毒素問題的可檢測性低，一旦出現(xiàn)問題易對患者造成危害， 故無菌過程的風(fēng)險管理至關(guān)重要[8]。如歐盟2022 年修訂的無菌附錄中提及的污染控制策略（CCS），批量及關(guān)聯(lián)工藝變更若影響CCS 污染控制風(fēng)險水平，需進行風(fēng)險審查與評估[9]。建議參考ICH Q9《質(zhì)量風(fēng)險管理》工具評估無菌保障風(fēng)險，PDA 的TR44《無菌過程質(zhì)量風(fēng)險管理》介紹了無菌制劑生產(chǎn)中的風(fēng)險管理工具與實例，如用FMEA 評估凍干瓶制劑軋蓋等風(fēng)險，用風(fēng)險評分?jǐn)?shù)評估無菌灌裝工序風(fēng)險。

藥品上市許可持有人應(yīng)履行好藥品上市后變更管理的主體責(zé)任，不斷加深對產(chǎn)品關(guān)鍵生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵質(zhì)量屬性、無菌保障等認(rèn)識理解，并在此基礎(chǔ)上開展相應(yīng)的研究及驗證工作， 根據(jù)評估的結(jié)果進行補充申請、備案或年報，以確保變更對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生不良影響。同時鼓勵藥品上市許可持有人采用ICH 指導(dǎo)原則（如ICHQ12 等）中的各種變更管理工具，如既定條件、批準(zhǔn)后變更管理方案等，對變更進行研究和分類，這將更有利于主動對已上市藥品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新。省級藥品監(jiān)管的技術(shù)支撐單位將進一步加強藥品上市后變更相關(guān)問題的政策解讀、案例和常見問題分享，暢通溝通交流渠道， 逐步發(fā)布中等變更的申報資料要求和審查標(biāo)準(zhǔn)，以便指導(dǎo)藥品上市許可持有人更加科學(xué)、規(guī)范開展相應(yīng)的研究和驗證工作。

參考文獻

[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典: 三部[S]. 北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2020: 441.

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)[S]. 2021.

[3] ICH Q12: Technical and regulatory considerations forpharmaceutical product lifecycle management.https://database.ich.org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119. pdf

[4] 章俊麟, 石勇平, 那馨竹, 等. 化學(xué)藥品特殊注射劑仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)要求[J]. 中國新藥雜志, 2023, 32(2): 163-7.

[5] 蔣煜, 馬磊. 注射劑變更申請的研究思路及案例分析[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì), 2016, 47(3): 355-62.

[6] [美]M. 萊文(M.Levin)主編, 唐星譯, 制劑工藝放大[M].北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2020: 35-50.

[7] 國家藥品監(jiān)督管理局. 無菌工藝模擬試驗指南(無菌制劑)[S]. 2018.

[8] PDA Technical Report No.44: Quality Risk Managementfor Aseptic Processes. https://www.pda.org/bookstore/ product-detail/1217-tr-44-quality-risk-management-foraseptic

[9] PDA Technical Report No.90: Contamination Control Strategy Development. https://www.pda.org/bookstore/product- detail/7155-technical-report-90-contamination-control

內(nèi)容來源：藥學(xué)與臨床研究