問題:1類化藥3期后，PNDA溝通會議，要求API起始物料前延，制劑由于亞批生產，需要變更生產廠家，如果處方工藝變更不大，工藝驗證批和III期批次多介質溶曲相似，質量對比一致，能不臨床橋接直接申報上市么？

答：對于新藥來講，在確證性臨床后期進行制劑的工藝放大，轉移廠地，大概率會要求BE研究，才能上市，原因分析如下：

1.起始物料前延情況，僅僅是起始物料non-GMP步驟變為GMP步驟，可以使用放行數據和穩定性數據說明變更前后的差異，支持不用進行BE研究。但起始物料前延會影響注冊批次與工藝驗證批次之間的等效性和穩定性研究時間，需要加以質量數據的橋接。

2.制劑由于亞批，需要進行放大并轉移場地，這是一個潛在的重大變更。注冊批，工藝驗證批和關鍵臨床批的工藝會不同，其體內外的數據一致性受到挑戰，即使體外質量數據一致，官方大概率也會要求進行體內的一些橋接研究，確保關鍵臨床批次與工藝驗證批的體內外一致性。

所以CDE多次培訓中提及，企業在每個里程碑階段，應與CDE進行溝通交流，就共性問題達成一致意見，避免在NDA時，起始物料或者制劑工藝不完全滿足監管要求，延誤上市的時機。

IND相關問題

問題1:中間產品和成品的基質是不一樣的，中間產品一直用的是類似于成品的檢驗方法，但有幾處不同，樣本的前處理方式不一樣（一個是固體成品、一個是液體中間產品）、物質本身也不一樣（成品是中間產品的衍生物、或空間結構不同），那么中間產品的檢驗方法學還需要驗證嗎？

答：中間體與成品不完全一樣，需要做方法驗證的，可以適當簡化一些驗證的項目。

問題2:API包裝如果是玻璃瓶，穩定性會倒放嗎？

答：如果API是液體，因為正倒放接觸的材質不同，需要倒放考察正倒放的穩定性。

問題3:API過得了一號篩，但顆粒感較強，是否可以算最粗粉？

答：中國藥典中對粗粉的定義是，能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末。

問題4:包衣片的質量標準中是否需要控制水分？

答：需要做研究，通常需要控制的。

問題5:新藥的非臨床階段，原料的單雜總雜一般定多少，上限一般是多少？

答：非臨床階段，單雜1.0%，總雜5%，供參考。

問題6:請問2類改良新申請豁免臨床，IND申請時穩定性數據需要提交幾個月？

答：IND穩定性數據1-3個月即可。

問題7:原料藥穩定性考察時，桶裝原料藥與袋裝原料藥的穩定性，對裝量（一般裝多少）有什么要求沒有？

答：主要看穩定性考察的項目以及每一次測試的需求量，沒有特別要求。

問題8:方法學驗證時，是否必須要有風險評估，怎么個評估方式呢？ 

答：參考ICH Q2的要求做驗證。風險評估不是必須，但做哪些項目需要評估。

問題9:注冊檢驗系統審核第一次沒通過，第二次重新提交后，審核等待也需要五個工作日嗎？

答：是的，五個工作日。

問題10:毒理批原料藥制備的問題：

1、如果制備得到的粗品已經符合我們的要求，可以不精制嗎？以粗品作為毒理批樣品；2、如果需要精制，精制過程可以不進潔凈區在合成區制備嗎？

答：問題1：可以粗品(需要毒理部門評估毒理風險)；問題2：可以一般區生產，毒理批可以不測微生物。

問題11:一個注射劑，保存溫度是15-30℃，想咨詢一下15度要不要放這個穩定性考察？

答：需要考慮注射劑受溫度的影響有多大，通常參考原研的儲存條件進行設置。

問題12:在IND申報時，對前體的要求是怎么樣的？

答：指導原則是按原料藥管理。

問題13:IND 階段藥包材選擇不登記，開發資料放在制劑申報資料中，會影響受理和審評嗎？

答：IND階段可以的。

問題14:研發產品穩定性考察，乙方做了一半不想做了，能否把樣品轉給甲方，甲方繼續做穩定性考察和檢測？

答：可以。保存相應的記錄，乙方之前做的實驗相關臺賬等都要留存。

問題15:軟膏制劑如果加速直接做30℃條件的話，應考察到6個月還是12個月？

答：長期保存條件是低溫的話，30度加速6個月。

NDA相關問題

問題16:仿制藥或者該劑型藥品是否必須考察穩定性各個時間點的溶出曲線對比？

答：不是必須，可以考慮典型時間點做曲線，方便對比需要。

問題17:生產工藝： 僅對工藝操作參數進行驗證， 缺少對過程控制水平和工藝性能的評估和驗證。通常工藝驗證，驗證工藝參數，過程控制體現在中間產物的存放，設備清潔和性能等考察，那工藝性能指的是收率和平衡嗎？

答：工藝性能指是驗證的輸出結果（如收率、質量、穩定性），需通過數據統計證明工藝能力。

問題18:關于恒重，藥典規定，先是器具恒重，然后加樣品再恒重。請問，直接器具加樣品，恒重，是否合規？

答：不建議這么做，需參照的要求。

問題19:1類新藥，NDA需要12個月穩定性數據才能申報嗎？只有6個月數據可以申報嗎？不是優先審評品種。

答：不是優先審評品種，至少12個月，或者提前與CDE進行過溝通。

問題20:雜質限度參考毒理批雜質（用于長毒試驗批次），一般是幾周的長毒試驗呢？4周的可以用于作為NDA申報時雜質限度的依據嗎？

答：4周的毒理數據用于支持一期臨床，13周或更長的毒理研究數據方能支持NDA申報。

問題21:上市品種官方目前對只控制PSD的D90，D50的接受度多大，還是說傾向于3個都控制？不控制D10需要有哪些依據么？

答：一般控制D90和D50的限度即可，D10可以不進行控制。最終需要根據化合物的數據情況與CDE達成一致。

問題22:申報美國件的軟膏軟管是否需要送件美國的DMF登記呢？

答：如果是為了保密，可以申請DMF，但不是強制且無需繳費。

問題23:1類化藥III期后API起始物料前延，制劑由于亞批生產，需要變更生產廠家，如果處方工藝變更不大，工藝驗證批和III期批次多介質溶曲相似，質量對比一致，能不臨床橋接直接申報上市么？

答：比較難，參考現行版的臨床期間藥學變更指南，大概率需要橋接研究。建議變更前后質量研究進行全面對比（包括穩定性），溶出對比研究（證明亞批VS合并制粒一致性），生物等效性研究。

問題24:一個原料藥申報FDA，雜質限度0.1%，我們的定量限做的0.03%（信噪比150），檢測限繼續稀釋了3倍，也就是0.01%（信噪比約為50），CRO人員提出來LOD必須稀釋到信噪比3-5附近，怎么看這個問題？

答：以有關物質為例，如果某個組分的限度為0.1%，如果0.02%水平下在響應最差的儀器中信噪比仍然達到100，且回收率驗證與精密度驗證均符合規定，則可以認為該數字可以適用于今后的日常檢測，即如果有小于0.02%的檢測結果，在COA中表述為“小于0.02%”，如果方法中規定了報告限或遵循ICH相關指導原則中報告限的規定，且0.02%小于報告限，也可表述為“小于報告限。

由于人們對定量限的理解不同，儀器設備不同，做出的定量限五花八門。 藥物分析中應逐步摒棄定量限，用報告閾值（或報告限）取代。報告閾值必須滿足精密度，準確度要求，這時信噪比只是個參考（大于10，在某一儀器上也可能是200）。

在方法中，應將報告閾值溶液作為靈敏度溶液，列在系統適用性中，進一針（可以設信噪比，和回收率標準）做為方法控制策略之一。