對于工藝中間品，是否需要連續(xù)按照最長限定時間放置去考察對原液產(chǎn)生的疊加影響？

這個問題確實是生物制品臨床批件上常見的遺留意見之一。由于生物制品的不穩(wěn)定性，中間品的保存時間疊加后對原液的影響確實是BLA階段值得重點關(guān)注的一項研究內(nèi)容。但是，涉及到具體項目，就需要具體分析，可以借鑒以下歐洲指南中的研究思路。

根據(jù)EMA/CHMP/BWP/187338/2014，“Guideline on process validation for the manufacture of biotechnology-derived active substances and data to be provided in the regulatory submission”：

The suitability of the studies to support the cumulative hold time should be discussed by the applicant. Provided the intermediate is stable and allows meaningful analyses, independent studies of individual steps are likely to be sufficient and cumulative studies are not considered necessary.

該指南指明，經(jīng)過可靠的分析方法若證明了該中間體是穩(wěn)定的，那單獨步驟的研究是足夠的，疊加試驗可以不再考慮；那反言之，就是如果中間品在擬定的保存時間放置后，若產(chǎn)品質(zhì)量有下降趨勢，還是需要考察中間品的保存時間的疊加對原液的影響。