摘要

相比化學(xué)仿制藥，化學(xué)創(chuàng)新藥由于其結(jié)構(gòu)新穎，降解途徑未知等特點(diǎn)，在強(qiáng)制降解研究的主要降解產(chǎn)物歸屬，降解試驗(yàn)條件摸索，降解產(chǎn)物的致突變性研究等方面需更多嘗試。目前，已有多篇針對藥物強(qiáng)制降解研究的文獻(xiàn)綜述，但未對化學(xué)創(chuàng)新藥的強(qiáng)制降解研究進(jìn)行針對性的論述。本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合在藥物研發(fā)中的實(shí)踐，重點(diǎn)對化學(xué)創(chuàng)新藥強(qiáng)制降解研究的主要降解產(chǎn)物歸屬，降解試驗(yàn)條件摸索及降解產(chǎn)物的致突變性等內(nèi)容進(jìn)行討論，以期為藥物研發(fā)人員提供一些借鑒。

關(guān)鍵詞：化學(xué)創(chuàng)新藥；強(qiáng)制降解；一般考慮；降解試驗(yàn)條件；降解產(chǎn)物；致突變性

化學(xué)藥物的強(qiáng)制降解研究在藥物研發(fā)過程中扮演著十分重要的角色，其具體作用可能包括但不限于：（1）有助于確定分子的內(nèi)在穩(wěn)定性，鑒定藥物可能的降解產(chǎn)物，確定降解路線揭示降解機(jī)理；（２）驗(yàn)證所用的分析方法對藥物穩(wěn)定性的指示能力；（３）指導(dǎo)藥品處方工藝和包裝系統(tǒng)的開發(fā)，確定藥品貯藏條件；（４）對藥物的安全性和毒性進(jìn)行評估；（５）指導(dǎo)藥物的鹽基和晶型的選擇；另外，強(qiáng)制降解試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生藥物的代謝產(chǎn)物，有助于加強(qiáng)對藥物吸收、分布、代謝與排泄的理解［１］。

目前，已有多篇針對藥物強(qiáng)制降解研究的文獻(xiàn)綜述［2-7］，但未對化學(xué)創(chuàng)新藥的強(qiáng)制降解研究進(jìn)行針對性的論述。相比化學(xué)仿制藥，化學(xué)創(chuàng)新藥由于其結(jié)構(gòu)新穎、降解途徑未知等特點(diǎn)，在強(qiáng)制降解研究的主要降解產(chǎn)物歸屬、降解試驗(yàn)條件摸索、降解產(chǎn)物的致突變性研究等方面需更多嘗試。本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合在藥物研發(fā)中的實(shí)踐，針對化學(xué)創(chuàng)新藥強(qiáng)制降解研究進(jìn)行討論，以期為藥物研發(fā)人員提供一些借鑒。

1、創(chuàng)新藥降解反應(yīng)條件的選擇

藥物的強(qiáng)制降解研究通常包括酸、堿、氧化、高溫和光照降解 ５ 個(gè)方面。一般認(rèn)為，強(qiáng)制降解條件應(yīng)結(jié)合藥物的性質(zhì)制定，所采用的強(qiáng)制降解條件（或降解反應(yīng)的終點(diǎn)）應(yīng)使藥物所發(fā)生的降解途徑接近藥品在真實(shí)情景（長期試驗(yàn)）下所產(chǎn)生的降解。過度降解（或過于劇烈的降解條件）會(huì)形成人為或偽降解產(chǎn)物或次級降解產(chǎn)物而失去強(qiáng)制降解研究的意義，同時(shí)也給藥物的穩(wěn)定性分析方法的開發(fā)帶來不必要的工作量。無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，其強(qiáng)制降解均應(yīng)按上述原則進(jìn)行研究。

已有文獻(xiàn)進(jìn)行仿制藥強(qiáng)制降解研究的報(bào)道，如左氧氟沙星注射液的日本藥品醫(yī)療器械管理局（Phamaceuticals and Medical Deviees Ageney PMDA）審評文件中顯示了左氧氟沙星原料藥的強(qiáng)制降解條件，有文獻(xiàn)報(bào)道頭孢曲松鈉在酸（３％ 醋酸，室溫30min） 、堿（0.1mol·L-1碳酸氫鈉，60℃下 30min） 降 解 條 件 下 可 得 到 數(shù) 量 適 中 的 雜 質(zhì)等［8-10］。相比仿制藥，創(chuàng)新藥的強(qiáng)制降解研究具有階段性和摸索性的特點(diǎn)，美國FDA鼓勵(lì)在新藥Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行強(qiáng)制降解研究，要求在Ⅲ期臨床 階 段 以 及 新 藥 申 請 （new drug application,NDA）階段應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)制降解研究，并以年報(bào)的方式進(jìn)行提交[11]。創(chuàng)新藥的光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)可參照ICHQ1Ｂ 中的光照穩(wěn)定性試驗(yàn)條件進(jìn)行，即可見光1.2×106Ix·ｈ，近紫外200Ｗ·ｈ·ｍ-2，對于高溫、酸、堿及氧化降解條件的選擇，指導(dǎo)原則中并未明確［12］，其降解條件選擇可參考藥物強(qiáng)制降解的綜述文獻(xiàn)中推薦的條件進(jìn)行不斷摸索研究。美國FDA審評員，輝瑞、葛蘭素史克、阿斯利康等國際制藥公司的研發(fā)人員認(rèn)為，5％～ 20％ 的降解是可以接受的，對于含量為標(biāo)示量90％ ～110％ 的小分子藥物，約10％ 的降解為最佳。對于酸、堿、氧化降解條件，不同文獻(xiàn)推薦的降解條件不同，綜合相關(guān)報(bào)道［2-7］及經(jīng)驗(yàn)，可推薦的酸堿降解條件：藥物質(zhì)量濃度 0.1 ～ 1.0 ｍｇ·ｍＬ-1，0.1～ 1ｍｏｌ·Ｌ-1鹽酸溶液、硫酸或氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氫氧化鋰溶液等，溫度為室溫至70℃，降解時(shí)間不過3周；對于氧化降 解：藥 物 質(zhì) 量 濃 度 為0.1～ 20ｍｇ · ｍＬ-1，0.02％～３％ 過氧化氫溶液，溫度為室溫至30℃ ，降解時(shí)間不過1周，當(dāng)反應(yīng)溫度超過50℃ ，過氧化氫的Ｏ- Ｏ鍵會(huì)斷裂形成自由基，加劇不可預(yù)測的降解途徑的形成，另外，過氧化氫的濃度過高可能導(dǎo)致偽降解產(chǎn)物的生成，使得降解研究的意義變得有限。當(dāng)反應(yīng)條件提高到上述降解條件的極限時(shí)，藥物仍然較穩(wěn)定或無明顯降解產(chǎn)物生成時(shí)，不推薦采用更加劇烈的條件繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)［13-14］。

對于固態(tài)高溫降解，有文獻(xiàn)［15-16］ 認(rèn)為與低溫時(shí)相比，降解溫度過高時(shí)，化合物的降解途徑可能會(huì)發(fā)生較大的變化，研究此高溫下的降解產(chǎn)物將變的意義不大，因此，高溫降解的溫度通常不宜過高。對于高溫降解的終點(diǎn)判定，一方面需要使得藥物獲得充分地降解；另一方面，美國藥品研究與制造企業(yè)協(xié)會(huì)（ Pharaceutical Research and Manufacturers of Ameri.ca，PhRMA)）認(rèn)為，高溫降解的能量應(yīng)不低于樣品在加速條件下（如40℃ ／75％ＲＨ，6個(gè)月）所接受的能量［17］，二者之中的任何一種情況首先達(dá)到，即可終止降解。一般可根據(jù)Arrhenius方程理解和判斷降解條件的選擇，即通常情況下，藥物在固定濕度下的高溫降解動(dòng)力學(xué)過程遵守下式：ｋ＝Aexp（-Ea／ ＲＴ），其中，ｋ為速率常數(shù)，A為頻率因子，Ｒ 為摩爾氣體常數(shù)，Ｔ為熱力學(xué)溫度，Ea為表觀活化能，當(dāng)化合物的活化能Ea已知時(shí)，可以根據(jù)此公式推算出不同溫度下的降解速率，如表1示。

Ea實(shí)際測定需要進(jìn)行一系列復(fù)雜的工作。可采用保守和激進(jìn)的估算值對試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)估，例如Ea采用較激進(jìn)的19.8 kcal·ｍol-1時(shí)，當(dāng)某原料藥或制劑的加 速 試 驗(yàn) 條 件 為40℃/75%RH放置6個(gè)月（180ｄ）時(shí)，相當(dāng)于在70 ℃ 下放置11ｄ（180ｄ ×5.0÷80.6＝11ｄ），60 ℃ 下放置27ｄ；當(dāng)Ea采用較為保守的17kcal·ｍol-1時(shí)，由上表可知，加速條件40℃ ／75，相當(dāng)于70℃下放置17ｄ（180ｄ ×4.0 ÷ 43.2＝17ｄ），60℃ 下放置35ｄ；當(dāng)采用更加保守的Ea（12kcal·ｍol-1 ）時(shí)，相當(dāng)于70 ℃下放置33ｄ（180ｄ × 2.6 ÷ 14.3＝33ｄ），60℃下放置56ｄ， 已 有 研 究 報(bào) 道 大 多 數(shù) 化 合 物 的Ea在20kcal·ｍol-1 以上［18］，所以可采用較為激進(jìn)的Ea進(jìn)行預(yù)估。需要注意，以上不同溫度之間降解速率的換算需要基于降解反應(yīng)的濕度保持不變，因此，為了方便估算，建議高溫降解反應(yīng)的濕度保持與加速條件一致（如75％ ＲＨ）。如果沒有證據(jù)表明更加劇烈的溫度會(huì)影響藥物的降解途徑，可以采用更高的溫度進(jìn)行試驗(yàn)，以節(jié)省反應(yīng)的時(shí)間，以 Ea 采用18kcal·ｍol-1 為例，110℃下反應(yīng)16ｈ 相當(dāng)于長期條件25℃/60％ＲＨ下放置18個(gè)月［19］。

強(qiáng)制降解試驗(yàn)中應(yīng)注意考察降解前后的物料平衡、主峰的峰純度及主峰和相鄰雜質(zhì)的分離度，制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)可考慮平行設(shè)計(jì)空白輔料和原料藥降解試驗(yàn)，排除二者對制劑的降解試驗(yàn)干擾。

2、強(qiáng)制降解產(chǎn)物研究

ICHQ1A（R２）指導(dǎo)原則認(rèn)為，對于創(chuàng)新藥和新制劑，雖然強(qiáng)制降解產(chǎn)物的考察有助于確定降解途徑、幫助開發(fā)和驗(yàn)證適當(dāng)?shù)姆治鰴z測方法，但如果某強(qiáng)制降解產(chǎn)物被證明未在加速或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中產(chǎn)生，則對該強(qiáng)制降解產(chǎn)物的考察可能是沒有必要的。但創(chuàng)新藥強(qiáng)制降解下主要降解產(chǎn)物歸屬的研究，對了解其降解途徑，提前發(fā)現(xiàn)潛在致突變降解雜質(zhì)，評估其安全性和毒性等均具有重要意義。 作為主體責(zé)任人，國外多數(shù)企業(yè)均選擇對創(chuàng)新藥強(qiáng)制降解中的主要產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，以了解藥物的降解途徑和規(guī)律［20］。

2.1 主要降解產(chǎn)物的判定 

化學(xué)仿制藥的降解途徑和主要降解產(chǎn)物已有報(bào)道。 如抗流感藥物帕拉米韋注射液原研藥品的主要降解途徑／ 降解雜質(zhì)在日本PMDA審評文件中已有論述［21］，其主要降解雜質(zhì)為羧基手性消旋雜質(zhì)（C-1異構(gòu)體雜質(zhì)）；在注射液Q1Q2一致的基礎(chǔ)上，其降解途徑應(yīng)與原研藥品基本一致，故一般無需再通過對主要降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬來重復(fù)這些背景知識(shí)［22］。創(chuàng)新藥的結(jié)構(gòu)新穎，降解途徑未可知，對其強(qiáng)制降解條件下主要降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬，對了解其降解路線具有重要意義。 目前各國藥品監(jiān)管部門均無對主要降解產(chǎn)物的判定進(jìn)行論述，主要降解產(chǎn)物的判斷也應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物的正式穩(wěn)定性的研究結(jié)果進(jìn)行判斷。 國外業(yè)界所報(bào)道的判定方法或觀點(diǎn)如下［19,23-24］：第一種方法是一條經(jīng)驗(yàn)性的判斷方法（表2） ，具體規(guī)定為對固體樣品，主要降解產(chǎn)物應(yīng)至少為0.25％ ；對于液體樣品，主要降解產(chǎn)物應(yīng)至少為1％ ，總降解產(chǎn)物不超過20％ 。 當(dāng)滿足該前提條 件 時(shí)， 可根據(jù)下文對主要降解產(chǎn)物 進(jìn)行判定。

該判定方法具有階段性，規(guī)定了不同申報(bào)階段的判定標(biāo)準(zhǔn)。 例如，某原料藥在申報(bào)臨床試驗(yàn)申請（ investigational new drug, IND） 階段，在光照條件下降解 了4.46％ ， 分 別 為 雜 質(zhì)A（0.8％ ） 、 雜 質(zhì)B（3.0％ ） 、雜質(zhì)C（0.02％ ） 、雜質(zhì) Ｄ（0.04％ ） 、雜質(zhì)Ｅ（0.1％ ） 和 雜 質(zhì) F（ 0.5％ ） 。雜 質(zhì) C、 Ｄ、E的 含量 ＜0.25％ ，直接不作為主要降解產(chǎn)物；雜質(zhì) Ａ、Ｆ分別占 總 降 解 產(chǎn) 物 的17.9％ （0.8％ ÷ 4.46％ ） 、11.2％ （0.5％ ÷ 4.46％ ） ，大于表中的上限10％ ；另外，２ 個(gè)雜質(zhì)的含量分別為最大降解產(chǎn)物的26.7％（0.8％ ÷ ３. ０％ ，大于限度25％ ）和 16.7％ （0.5％ ÷3.0％ ，小于限度25％ ），所以雜質(zhì)f不應(yīng)視為主要降解產(chǎn)物，故雜質(zhì)A、B為主要降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證；但當(dāng)該藥物進(jìn)行NDA申報(bào)時(shí)，雜質(zhì)F應(yīng)進(jìn)行鑒定（16.7％ ，大于限度10％ ）。另一種方法將ICHQ３Ａ、3Ｂ中的鑒定限與強(qiáng)制降解的鑒定限進(jìn)行了關(guān)聯(lián)，一般僅針對高溫固體降解試驗(yàn)。該判定方法的大致原理：首先，假定高溫固體降解試驗(yàn)與加速條件40℃ /75％ ＲＨ 放置6個(gè)月達(dá)到了動(dòng)力學(xué)平衡；其次，保守估計(jì)若藥物在貨架期內(nèi)降解了 ２％ ，如在強(qiáng)制降解試驗(yàn)中應(yīng)降解5％ ～10％ ，經(jīng)計(jì)算，后者是前者的2.5~5倍，取其中較大的倍數(shù)５。當(dāng)以ICHQ3Ｂ中的鑒定限為基數(shù)再乘以相應(yīng)的 5倍時(shí)，則可以推導(dǎo)出強(qiáng)制降解中的鑒定限（表 ３）。

需要說明的是，如表中所示，如強(qiáng)制降解試驗(yàn)僅降解了1％～5％ ，是貨架期降解的0.5~2.8倍，取其中較大的倍數(shù)2.5倍， 則強(qiáng) 制降 解 的 鑒 定 限 為ICHQ3Ｂ鑒定限乘以2.5。例如，某片劑最大日劑量800ｍｇ，在高溫降解 （70℃ ，11 ｄ） 下與加速條件40℃ ／75％ＲＨ 放置6個(gè)月達(dá)到了動(dòng)力學(xué)平衡，降解產(chǎn)物量為2％，則該強(qiáng)制降解研究中，主要降解產(chǎn)物為 ＞0.5％ 的降解物。

2.2 降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證 

應(yīng)隨著創(chuàng)新藥研發(fā)的進(jìn)展不斷完善主要降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證研究。反相高效液相色譜（RP-HPLC）是強(qiáng)制降解研究常用的分離手段，經(jīng)過評估確定的主要降解產(chǎn)物通常采用液相色譜 － 質(zhì)譜聯(lián)用儀（LC-MS） 進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，如主要降解產(chǎn)物降解量足夠大，也可通過制備色譜柱對其進(jìn)行分離，再結(jié)合其他技術(shù)手段（如核磁共振 ＮＭＲ、紅外光譜ＩＲ、質(zhì)譜MS等）進(jìn)行進(jìn)一步確證。由于常用的RP-HPLC液相條件通常含有非揮發(fā)性的緩沖鹽，故采用LC-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時(shí)，可使用具有相似 ｐＨ 緩沖范圍的揮發(fā)性緩沖鹽對其進(jìn)行代替，如PH 5.5~8的RP-HPLC流動(dòng)相可在LC-MS采用PH 約為6.8 的10 ｍｍｏI·Ｌ-1醋酸銨溶液代替，并可以通過添加適當(dāng)醋酸或氨水調(diào)節(jié)PH，常用的RP-HPLC的替代流動(dòng)相見表4。需要注意LC-MS條件下 的 液 相 色 譜 保 留 組 分 與RP-HPLC的對應(yīng)關(guān)系，一般來說，若LC-MS方法中流動(dòng)相的PH與原始方法能基本保持一致，則二者的流出特征通常非常類似［25］。

2.3 致突變降解產(chǎn)物研究 

ICH M 7（Ｒ2）主要適用于 創(chuàng) 新 藥， 指 出 潛 在 降 解 產(chǎn) 物 包 括 加 速 試 驗(yàn) 和ICHQ1Ｂ光照穩(wěn)定性試驗(yàn)下形成的超過ICHQ３A、３B鑒定限的產(chǎn)物，不論實(shí)際降解產(chǎn)物還是潛在降解產(chǎn)物，只要鑒定出了結(jié)構(gòu)，均應(yīng)對其進(jìn)行致突變性評估［26］，化學(xué)降解原理、強(qiáng)制降解研究可幫助選擇潛在降解產(chǎn)物?？梢姡瑢τ趧?chuàng)新藥而言，對強(qiáng)制降解條件下主要降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬有助于識(shí)別其可能產(chǎn)生的致突變降解產(chǎn)物，并擬定合理的策略予以預(yù)防。例如，芳基酰胺結(jié)構(gòu)類藥物（如對乙酰氨基酚） 、含有吡啶基團(tuán)的藥物（如質(zhì)子泵抑制劑） 、酚類藥物（如丙泊酚）分別容易在水解、氧化條件下降解產(chǎn)生致突變警示結(jié)構(gòu)的芳香胺，N-氧化物和醌類藥物等，在產(chǎn)品開發(fā)過程應(yīng)注意選擇合適的PH，關(guān)注產(chǎn)品的包裝形式是否需要隔氧、遮光等，應(yīng)結(jié)合長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果對包括光照強(qiáng)制降解條件下的降解產(chǎn)物的致突變性進(jìn)行評估，當(dāng)降解產(chǎn)物最終鑒定為致突變雜質(zhì)而在實(shí)際儲(chǔ)存條件下未檢出時(shí)，可以不進(jìn)行進(jìn)一步評估，但需要注意分析方法靈敏度是否能達(dá)到要求；當(dāng)實(shí)際儲(chǔ)存條件下有檢出且高于安全限度時(shí)，應(yīng)該采取控制措施降低風(fēng)險(xiǎn)。

3、小結(jié)

藥物強(qiáng)制降解研究包括酸、堿、氧化、高溫和光照降解5個(gè)方面，化學(xué)創(chuàng)新藥的強(qiáng)制降解研究有利于加強(qiáng)研發(fā)人員對其降解途徑、機(jī)制的理解，并驗(yàn)證所用分析方法的指示能力。對于光照試驗(yàn)條件，ICH指導(dǎo)原則已經(jīng)有了較明確的規(guī)定；對于高溫、酸、堿、氧化反應(yīng)試驗(yàn)，極限條件的確定需要結(jié)合藥物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)以及一般允許的降解程度去判斷，主要降解產(chǎn)物的判斷也應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物正式穩(wěn)定性的研究結(jié)果和國際經(jīng)驗(yàn)，合理的強(qiáng)制降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確證加強(qiáng)了對藥物降解路線的確定，同時(shí)，隨著ICHＭ７(Ｒ2）的實(shí)施，強(qiáng)制降解研究也對致突變雜質(zhì)的評估起著重要的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] ICH, Sability Testing of New Dmg Substanoes ad Produets01A(R2),Internaional Council far Harmonisation[S].2003:1L 2

[2]郭滌亮，淺談化學(xué)藥物強(qiáng)制降解試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與開展[J].中國新藥雜志，2019，28(20):2468GUO DL,Casiderations on the csign ad implementtion ochemical dmgs sinss testing[」]. Chin New Drug J,2019,28(20):2468

[3] 馬駿威，劉涓，劉永輝，等，強(qiáng)制降解試驗(yàn)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J]，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2020，37(14):1778

MA JW, LlU j, LlU YH, e al. Applieation af foresd degradationtesting in drug developnnt[j]. Chin J Mod Appl Phar , 2020,37(14):1778

[4] BLFSSY M,PATELRD, PRAJAPA'T PN,et af. Devkopment oforol degndaion and sability inieating studies af druss-a nview[j].JPhan Anal,2014,4:159

[5]SINGH S, JUNWAL. M, MODHE, et al, Foredl degrdation stu!ies to assess the stabilily of drugs and products[ 」]. Trae -trendAnal chem, 2013,49:71

[6]SINCH S, BAKSH!M, Guichnoe on conduet of stress tests to determine inherent stability of dmgs [J]. Phamn Technol, 2000,24:1

[7] NGWA G. Foreed degradation sudies as an integml pat of HPlCstability indieating me thod developnent [ j]. Drg Deliv Technal,2010，10(5): 56

[8] PMDA. Levllaxwcin 500 mg [EB0L].[2024 -12-23 ]. hups y//www,info.puln.so.ip'gwintenview/1/80002_6241402G10831004 1F

[ 9] 于佳，楊利紅，胡呂勤，等，頭孢曲松鈉降解試驗(yàn)及降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定[J]，中南藥學(xué)，2014，12(2):106

YU J, YANG LH, HU C0,et al, Degnlaian test of cefriawoneselium and simdure iekntifeation af its cegralation proluetsCent Sauth Phamn, 2014,12(2):106

[10]巫世衛(wèi)，蔣偉哲，陳勇，等，左旋多巴的強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)研究[J]中國藥業(yè)，2008，17(21):20WUI SW, JANG, WZ,CHEN Y,e al. Experinxntnl sukby on freedkgrxlation of levabp]].chin Phamn,2008,17(21):20

WU SW, JANG, WZ, CHEN Y,d al, Experientnl sudy on fneeddegrxlnion of lewabp[I]. Chin Pha, 2008, 17(21):20

[11] FDA. Guidaee far lndudry, INDs for Phase l and ll ShudiesChemidry,Maufaeturing,and Cntrls infermatin, Food andDmg Administmtion [EB/0L].[2024-12 -23 ]. hip://www, fda. gav/dewnlaads/Dmgs/GuidaneeComplimneeRegulatoryInomnation/Guidanee//uem070567. pdf

[12] ICH, Subility Testing: Photestability Tesing af New Drug Substanes and Pruueks 0lB, itemational Couneil for Hamnisati.an[S]. 1996

[13]MAHESWAR AN R, FDA pespedives: scientife oasidematians offoreed degmdntion studies in ANDA submissions 【J]. PhamnTechnal, 2012,36(5): 73

[14]KLICK S, MUISELAAR PG, WATERVAL I. Towand a generieapproach for siress testing of drug sbstaees ad dng produets[1].Pharm Tehnol, 2005,29(2): 48

[15] DORMAN DE,LORENZ L,0CCOLOWTZ JL.. bsalatian andstruture elucidation of he majar degradatien produets of eefnelarin the salid stnte[」]. J Phann Sei, 1997,86:540

[16] OLSEN BA, PERRY FM, SNOREK SV, Aeoelemted canditionsfor siabilily asessnxnt af bulk ad fammlated ceaekr mna.hydmte[j]. Pharm Dev Tehnol, 1997,2: 303

[17] REYNOLDS DW, FACCHINE KL, MULLANEY IF. Availble guid.anxs: anel best praciesss far cxuhu: ting forsd cegralntion shudies[]].Phanm Techal, 2002,26(2): 48

[18]BAERISCHI SW, ALSANTE KM, REED RA. Dngs anl the Pharnmoesicl Scieees:Phmnoticl Sirss Teding: Pnigian DrugDegmlaicn[M].2011,210:10[19]AISANTE KM, ANDO A, EROWNR. The rle af degralant pr.fling in aetive phamceutical ingnlients ad dng produets[]]Ahv Dng Deliwer Rev,2007.59:29

[20]ALSANTE KM, BAERTSCHI SW, MARTIN L. A stress kestingbenchmaking stuy[J].Pham Technol, 2003 ,27:60

[21]PMDA. RAPIACTAs fr Intraenous Dp lhsion 150 mg; 300 mg[EBVOL].[2024-12-23]. htps://www. infa pmxl. sr. jpygwinkerview/1/340018_6250106A1032 1_011 1F

[22]黃曉龍，淺談強(qiáng)制降解試驗(yàn)[EB/OL].[2020-02-23].hitlp://www.oe.org.en/dzkw, do? methad = largePage& id =60888c33 23.5ee4l

HUANG XL. Discusion on Foreed Degradation [ EB/0L].[2020-02-23].hilp://www. ede. ag. cn/dzkw. do?method =largePage&id=60888c3323e5e41

[23]KIFNMAN MH, ELDER D, TEASDALE A. Simtegies io aldnssmutngenie imywurities derived fom dgrad,tion in dnug sulstanees andnug prahuts[J]. 0rg Press Res Dev, 2015, 19: 1447

[24 DOW LK, HANSEN MM, PACK BW, The sssessnent af impuri-ties for genotekie potentinl and subsequent cantrol in dmg sub.stanoe and drug proluet[I]. J Phann Sei, 2013, 102: 1404

[25]李敏，藥物降解的有機(jī)化學(xué)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2019 : 207

[26]IM. Oganie Chemistry of Dng Degralaian [ M]. Beijing:Chemical lndustry Press,2019:207ICH, Assessnent and Contral of DNA Reactiw ( Mutagenie )Impurities in Pharmaceutieals to Limit Potential Carcinogenierisk M7(R2),Itematianal Couneil for Hanonisation[S].2023