【摘要】 隨著醫療數據數量的迅速增長和醫療信息技術的快速發展，使用真實世界數據（Real World Data，RWD）進行真實世界研究（Real World Study，RWS）進而產生真實世界證據（Real World Evidence，RWE），已成為推動生物醫藥產業高質量發展不可或缺的途徑。本文分析了當前生物醫藥產業發展的現況、面臨的痛點與難點，包括臨床轉化周期長、臨床試驗結果在實際應用的外推性弱等問題，介紹了RWS的概念和發展歷史，探討了其在填補臨床試驗和實際臨床實踐之間的鴻溝、提升研究數據的豐富性和可靠性方面的作用。闡述了RWS在上市后評價、中醫藥研究、醫療器械注冊等應用場景下的具體作用和意義。通過對RWS的深入探討，為生物醫藥產業的高質量發展提供理論指導和實踐借鑒。

【關鍵詞】生物醫藥產業，真實世界研究，真實世界數據，大數據，人工智能

1.生物醫藥產業發展的現況及挑戰

21世紀是生命科學和生物技術的世紀，在全球的科技創新大潮中，生物醫藥產業如一顆璀璨明星，其增長勢頭之強勁令人矚目。生物醫藥經濟的崛起正在深刻改變全球經濟格局和利益分配。在這一大背景下，生物醫藥產業的發展更是成為各國競相爭奪的科技制高點和經濟增長新引擎。這一產業不僅是人才、技術和資金的聚集地，更是國家創新能力和綜合實力的重要體現。因此，生物醫藥產業的發展已經成為中國新一輪發展競爭中的關鍵一環。

1.1.生物醫藥產業發展的現況

當前，生物醫藥產業正處于一個關鍵的發展階段。為了進一步優化生物醫藥產業的發展環境，推動中國生物醫藥產業的高質量發展與中國生物醫藥產業升級，自2015年以來，針對醫藥制造業、醫療服務業、醫藥流通和醫療保障等領域，政府出臺了一系列具有針對性的政策措施。

2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）[1]開始實施藥品上市許可持有人制度，藥品持有與生產分開。這一制度的實施對于提高我國藥物的創新活力、推動藥品技術的轉移轉化以及優化制藥產業結構的調整和資源配置具有里程碑式的重大意義。2022年，國家發改委印發了《“十四五”生物經濟發展規劃》（以下簡稱《規劃》）[2]，明確提出要順應健康觀念的轉變，即從“疾病治療為主”轉向“健康預防為先”。這一戰略調整不僅體現了國家對人民生命健康的高度重視，也為生物醫藥產業指明了新的發展方向。規劃強調，要發展面向人民生命健康的生物醫藥，滿足人民群眾對生命健康更有保障的新期待，這無疑為生物醫藥產業注入了強大的發展動力。

目前，從區域發展布局來看，中國生物醫藥產業已初步形成了京津冀、粵港澳大灣區、長三角、長江經濟帶等地區快速發展的空間格局。這種產業集群化的發展模式不僅有利于資源的優化配置和高效利用，還能有效促進產業鏈上下游的協同創新和聯動發展。然而，我們也要清醒地看到，生物醫藥產業的快速發展同時也伴隨著一系列挑戰。

1.2.新形勢下生物醫藥產業發展面臨的挑戰

1.2.1.研發投入高昂

生物醫藥產業作為技術密集型產業，其發展需要巨大的資金投入。從藥物靶點的發現、篩選和驗證直到臨床試驗，每個階段都需要大量的資金支持。據統計，2022年我國藥企TOP10的研發投入總額達到了377.88億元，同比增長5.6%，但與國際同行相比，仍有很大的差距。針對新藥研發成本持續攀升的問題，應采取更有效的措施來支持企業的研發活動。

1.2.2.審評審批周期長

生物醫藥產品的審批流程涉及多個部門、環節和標準，極為復雜。由于審批流程繁瑣、周期過長，許多企業因此錯失了市場機遇。在“十三五”期間，針對注冊審評審批發布了眾多利好政策，藥品注冊批次數量大幅增長，但審批效率并未與申報量同步大幅提高。為了加快藥品器械的審評審批速度，優化審批流程、縮短審批周期、提高審批效率和透明度已成為生物醫藥產業面臨的又一重大挑戰。

1.2.3.創新藥械研發能力不足

長期以來，我國生物醫藥產業存在一系列“卡脖子”的技術問題，與國際先進水平相比，我國在原創新藥和高端醫療器械等方面還有較大差距。我國生物醫藥產業在多個環節受制于人，全球正在開發的管線藥物中，我國僅覆蓋小部分，且新靶點和新機制的發現基本為國外所主導。產業自主創新發展能力較弱不僅限制了我國生物醫藥產業的發展空間，還導致國內企業長期處于被動地位，難以在國際市場上獲得競爭優勢。

1.2.4.傳統中醫藥傳承創新不足

中醫藥作為我國獨特的醫學體系，擁有豐富的經典名方和人用經驗。名老中醫經驗方是目前申報量最大的中藥新藥類別，也是國家高度重視和鼓勵的研發方向。然而，這些經典名方的現代化轉化卻面臨著諸多挑戰，如方劑組成復雜，臨床試驗設計困難，缺乏有效的評價體系等。目前中藥研發的技術和方法相對滯后這一困境意味著在生物醫藥產業高質量發展的過程中，加強中醫藥與現代醫學的融合成為當務之急。

1.2.5.罕見病、兒童藥物研發難

罕見病和兒童疾病是生物醫藥研發的重點領域，其臨床研究卻困難重重。罕見病患者數量稀少且分布廣泛，臨床試驗階段的受試者招募變得異常艱難。有限的樣本量難以形成可靠的統計結論，增加了藥物研發的復雜性和不確定性。對于兒童藥物研發應用，目前我國市場上專門針對兒童的藥品數量相對有限，許多兒科疾病的治療不得不依賴于成人藥物，然而，兒童的身體發育尚未成熟，對藥物的反應與成人存在差異，這要求藥物研發必須充分考慮兒童的生理特點和藥代動力學等因素。此外，兒童受試者招募還涉及倫理、安全等敏感問題，進一步增加了兒童藥物研發的復雜性和挑戰性。

1.2.6.藥械全生命周期管理

《藥品管理法》《醫療器械注冊與備案管理辦法》等法規、政策明確要求藥品上市許可持有人、醫療器械注冊人強化藥械的全生命周期管理，積極開展上市后研究，對研制、生產、經營、使用全過程中的藥械的安全性、有效性和質量可控性進行深入確證[1，3]。由于上市前隨機對照試驗的結論外推性較弱，存在一定的局限性，如入組受試者與真實人群存在差異，治療方案與臨床實踐存在出入，較少的樣本量和較短的隨訪時間不足以觀察到罕見的不良事件等。這些因素使得藥械在真實世界人群（包括不同年齡、合并疾病、采用不同治療方案的患者）中應用時，其有效性、安全性、長期效應、最佳劑量、療程安排以及新的適應癥等關鍵性問題均需要通過上市后研究來解答。真實臨床環境下的情況非常復雜，這導致上市后評價的難度較大、質量難以保證。這不僅影響了患者的用藥安全和治療效果，也制約了生物醫藥產業的可持續發展。因此，如何建立完善的全生命周期上市后評價體系，提高評價的質量和可信度，成為生物醫藥產業面臨的重要挑戰之一。

隨著生物醫藥產業的發展，面臨的挑戰越來越嚴峻。RWS作為一種新興的研究范式，提供了一種有望彌合臨床試驗與實際臨床應用之間差距的手段。

2.國內外真實世界研究的發展

2.1.真實世界研究概念

真實世界研究，指在真實世界環境下收集與患者有關的數據，通過分析，獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據的研究，其主要研究類型是觀察性研究，也可以是臨床試驗。該研究基于實際臨床干預情況，采用非隨機、開放化、無安慰劑對照的設計，因此，其結果具有較高的外部有效性[4]。這種通過在真實醫療環境中收集數據的研究方法，使藥物的有效性和安全性能得到更深入的理解，彌補傳統隨機對照試驗在應用實踐中的局限。

2.2.經典RCT的局限性

在以往的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）中，更多是傾向于效力的研究，其設計往往十分嚴格，在病例的納入與排除、干預措施的選擇與控制上都有明確的標準，且需嚴格執行盲法，以此來排除一些可能影響實驗結果的偏倚，因此，隨機對照試驗是臨床治療性研究的金標準[5]。但盲法是為了控制眾多混雜因素而構建的標準化理論，并非現實意義上的“標準化治療”[6]，雖具有較高的內部有效性，但在實際臨床中仍有諸多混雜因素難以標準化，如患者有合并疾病、合并用藥，以及在治療中可能隨患者感受而調整治療方式等，因此，RCT研究的外部可推性不強[7,8]。

2.3.真實世界研究的優勢

RWS的特色在于依托大規模樣本集，根據患者實際的健康狀況和個人偏好來選擇治療方案，進行長期的效果評估，同時也重視在評估過程中產生的有意義的治療結果。它在研究指標上的設定比較寬松，更接近臨床實際用藥情況，是更加客觀及符合現實的評價干預的手段，但RWS跟RCT并不是對立關系，而是互補關系，沒有RCT得出的結果作為前提，任何外部有效性的結果都會受到質疑[9]。

2.4.真實世界研究的發展

RWS起源于以實用性為本的臨床試驗，屬于藥物流行病學的一部分。1993年，RWS的方法首次在Kaplan等人的論文中使用[10,11]，他們在真實臨床診療環境下開展雷米普利的有效性和安全性評價，這次實驗使得RWS漸漸地在藥物實驗中獲得一定的重視。2016年12月，美國國會通過《21世紀治療法案》，指示FDA將RWE納入醫療產品的審批和監管流程，包括醫療器械和藥物的上市后研究及新適應癥開發審批。此法案的實施標志著RWS成為制藥行業的關鍵發展方向。隨后，2018年8月3日，吳一龍教授領銜發布了國內首個《真實世界研究指南》，并在2019年4月，國家藥監局啟動了中國藥品監管科學行動計劃，明確探索使用RWS數據于藥械審評審批中。同年6月，國家藥監局與海南省政府共同啟動了臨床RWD應用試點項目，旨在推動海南自貿港制度集成創新。政策層面也相繼出臺了與RWS相關的五個指導原則，顯示出監管機構對RWS的高度重視和支持，鼓勵行業內持續進行探索和實踐。

2.5.真實世界研究面臨的挑戰

近10年來，RWS在醫藥領域受到廣泛關注，但其發展仍面臨一定挑戰，這些挑戰不僅來自研究設計上的局限性，還包括真實世界數據來源眾多，數據質量有待評價；真實世界研究通常存在較多的偏倚和混雜（包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等），研究結論可能存在挑戰等多個方面。

首先，RWS在研究設計上存在的局限性。與臨床試驗相比，RWS往往難以實現隨機分配和盲法，因而無法完全排除其他因素對結果的干擾，導致研究結果的可靠性和推廣性受到質疑。此外，研究者很難對外部環境因素進行控制，這也給研究的解釋和推廣帶來了挑戰。

其次，真實世界數據的獲取和整合也面臨一系列問題。真實世界數據的來源渠道廣泛，包括醫院電子病歷數據（Electronic Medical Record，EMR）、醫保數據、體檢數據、區域健康醫療數據、健康或安全監測數據（如藥品不良反應自發報告數據、傳染病監測數據、醫院感染監測數據等）、死亡登記數據、可穿戴式設備數據及其他健康數據（如疫苗接種數據）等，但這些數據往往存在著數據結構性差、缺失多、標準不一致、數據庫間外部接口不一致等問題。這增加了數據整合和清洗的難度，也影響了數據分析和結果的解釋。因此目前以基于單一數據來源的數據庫或數據表單開展研究為主，如何采集并整合多源異構數據，擴大數據體量和維度，是真實世界數據處理的瓶頸[12]。

再次，真實世界數據的質量與評價。良好的真實世界數據質量是開展真實世界研究的基礎，直接影響真實世界研究生成的證據強度。真實世界數據質量評價，需關注數據的相關性和可靠性。數據相關性指是否可充分回答與研究目的相關的臨床問題；數據可靠性是指數據采集的準確性，包括采集前確定采集范圍、采集變量、采集方法等。目前仍缺乏統一的評估標準和質量控制體系[13]，在真實世界研究中，如何采集到具有代表性、完整性、準確性、真實性、可重復的真實世界數據是行業中面臨的普遍挑戰。

與此同時，真實世界數據的統計分析。RWS研究對象的納入限制相對較少，人群的異質性較大，自主選擇治療措施等造成偏倚和混雜，因此統計方法需更多關注如何減少和控制偏倚混雜。匹配、分層分析、多變量分析、傾向性評分都可以平衡混雜因素帶來的影響。加之數據量巨大，如何通過人工智能開展科學的數據挖掘、進行高效的統計是行業普遍面臨的問題。

綜上，真實世界研究逐漸成為研究者們在挖掘臨床證據中使用的新方法，其優勢明顯、重要性日益凸顯，但其在發展過程中仍在多源數據采集、異構數據的治理和整合、人工智能數據挖掘和統計分析仍面臨系列問題。行業內已有先驅企業對這些問題進行探索并解決：

1）數字化采集技術。通過數字化方案采集數據，提高臨床試驗數據的完整性、提高數據質量和可溯源性、提高數據流通效率和安全性，進而為數據評價提供依據、降低獲取大樣本數據的成本，是行業解決方案之一。

2）數據治理技術。優質的數據是獲得有價值的真實世界證據的先決條件。由于醫院HIS等系統收集的數據存在結構化程度不高，必須經過數據治理才能應用，進行研究數據集的構建。謹慎且高效的數據治理技術將為真實世界研究的開展提供技術基礎。

3）人工智能技術。數據統計和分析過程是從真實世界數據中挖掘真實世界證據的關鍵環節。人工智能在數據統計和分析中的關鍵作用體現在高效率處理大規模數據、以及在海量數據中挖掘相關性。通過人工智能的方法對數據集進行機器學習，獲得相關模型，是解決從數據到證據的關鍵方案。

3.真實世界研究助力生物醫藥產業高質量發展

與傳統RCT相比，RWS的研究結果受真實世界中合并用藥、地理位置以及患者意愿的影響更大。因此，RWS可用于填補RCT未能解決的臨床問題中的數個空白，如通過藥品上市后更長的隨訪期發現額外的治療效果或風險，調查疾病高風險患者的人口學特征和患者的依從模式，并揭示傳統RCT中未能滿足的醫療需求等[14]。

下面將對真實世界研究的數個應用場景進行簡述：

3.1.RWS指導臨床研究設計

回顧性觀察性研究對于指導臨床研究設計具有重要意義。通過回顧性研究，可以分析患者群體的歷史數據，識別潛在的關聯和趨勢，這有助于確定研究中需要關注的關鍵變量，為后續臨床試驗提供重要背景信息?；仡櫺杂^察性研究還可以幫助確定樣本規模和研究期限，為臨床研究的設計提供實際數據支持，通過識別患者群體中的特定亞群，可以優化試驗的目標受眾，提高研究的有效性。此外，回顧性研究的結果可以用于制定研究假設和確定研究終點。例如，發現某種治療方法在實際應用中的效果或某個特定亞群的藥物反應差異，可以為設計更有針對性的臨床研究提供線索?；仡櫺杂^察性研究為制定科學合理的臨床研究設計提供了基礎，有助于更好地理解真實世界中的藥物效果和患者表現，提高后續臨床試驗的成功概率。

3.2.RWS加速新藥上市

RWS可為新藥注冊上市提供支持性證據。通過觀察患者群體的實際使用情況，可以收集到大規模的真實數據，包括藥物療效、安全性和患者適應性等方面的信息。此外，進行臨床觀察研究、隊列研究和病例對照研究，可以系統評價藥物在真實醫療環境中的效果。這些研究可提供全面、多角度的證據，驗證藥物的實際效用和安全性。同時，藥物監測計劃和患者注冊試驗也是關鍵工具，用以跟蹤長期使用中的效果和安全性。通過這些手段，研究人員能夠積累足夠的數據，為新藥的注冊上市提供有力支持，并更好地了解其在真實世界中的表現。

3.3.RWS助力上市后再評價

利用RWS評估藥物在實際醫療實踐中的效果、安全性和使用情況，為藥械上市后的要求或再評價提供重要證據。通過上市后市場監測追蹤藥物使用情況，監測患者群體中的療效和安全性表現。效果比較研究可與現有治療方案相對比，提供相對效果信息。不良反應監測有助于及時發現不良事件。患者報告和生活質量研究能揭示患者主觀體驗。綜合大數據分析，人工智能技術，以挖掘更深層次的信息。這些研究方法能夠全面了解藥物在真實世界中的表現，為藥物的上市后研究或再評價提供科學可靠、全面且有針對性的證據，促使更合理、安全的藥物使用[15]。

3.4.RWS為中醫藥有效性和安全性提供有力證據

將RWS與RCT結合，可為探索名老中醫經驗方和中藥醫療機構制劑提供新的研發路徑。通過回顧性觀察性研究，可以深入挖掘名老中醫的臨床實踐經驗，了解患者在真實醫療環境中的反應和療效，這樣的研究能夠為制定隨機臨床試驗的研究假設和設計提供實際基礎。在中藥醫療機構制劑的研發中，RWS可以追蹤患者在實際使用中的效果和安全性，為優化配方、劑型提供關鍵信息。同時，結合患者報告和臨床觀察，可以更全面地了解中藥的治療效果和適應性。整合RWD和RCT結果，可以更全面、有針對性地推動中醫藥研發。這種綜合方法有望挖掘悠久的中醫傳統，為創新藥物和療法提供科學支持，推動中醫藥在現代醫學中的發展[16]。

3.5.RWS支持藥品說明書變更

利用RWS中的實用臨床試驗（PCT）或觀察性研究生成的RWE，可以有效支持已上市藥品更改說明書。通過PCT，可以在實際醫療實踐中評估藥品的安全性和有效性，捕捉到藥物在更廣泛患者群體中的表現，為說明書的修改提供具體數據支持。觀察性研究通過收集大規模的患者數據，深入了解藥物在實際應用中的效果和安全性，為更改說明書提供全面的臨床實證支持。這些研究還可以揭示藥物的使用模式、劑量調整等關鍵信息。將PCT和觀察性研究的結果整合，形成可信、全面的RWE，可以為藥品說明書的更新提供科學依據。這種綜合方法有助于反映真實患者的治療經驗，確保說明書的準確性和實用性，同時促進醫學進步和患者安全。

3.6.RWS用于醫療器械注冊

在國內急需使用臨床器械時，利用RWD作為已有證據的補充，可有效支持產品的注冊。通過收集患者使用該器械的實際臨床數據，可以更全面地了解其效果、安全性和適用性。RWD提供了在實際醫療環境中獲得的信息，在一定程度上彌補了臨床試驗中可能存在的不足。這種綜合方法可以為注冊過程提供更有說服力的證據，特別是在面對急需的醫療設備時，加速其上市流程。RWD反映了醫生和患者在實際治療中的經驗，為決策者提供了更直觀的認識。

3.7.RWS推動精準醫療

RWD通常涵蓋各種類型的大數據，通過詳盡的分析，可以充分考察不同亞組的治療獲益和風險，為更精準的目標人群定位提供有力支持。這種分析能夠深入挖掘大規?；颊呷后w的臨床特征、疾病變異和治療響應。通過RWD的細致分析，可以識別特定人群中的優勢和挑戰，為醫學決策提供更準確的指導。不同亞組的治療效果和不良反應的差異性分析，有助于制定更個體化、定制化的治療方案。綜合考慮RWD的多樣性，能夠更全面地了解患者群體的異質性，促使醫療實踐更趨向于個體化醫學。這樣的精準定位可以最大化治療效果，同時最小化患者的不良反應，推動醫學進步。

4.總結

生物醫藥產業作為科技創新的前沿，面臨著發展現況中的諸多痛點與難點。通過對RWS的深入剖析，我們發現其在彌補臨床試驗與實際應用之間差距、提高研究數據可靠性等方面發揮了關鍵作用。RWS在藥物適應癥擴展、藥物安全性評估等領域表現出巨大潛力。真實世界研究以其強大的數據支持能力，助力著生物醫藥產業的高速發展。尤其在中國海南，通過RWS已經快速成功獲批若干種百姓急需的藥械。

然而，仍需正視的是，真實世界研究在數據隱私、倫理規范等方面面臨的問題，需要更為嚴格的監管和規范。同時，數據整合和分析的技術挑戰也需要不斷攻克。隨著數智技術的不斷進步和監管的逐步完善，真實世界研究有望在更廣泛的領域發揮更為深遠的影響。通過加強跨學科合作、優化數據管理和數智方法，真實世界研究將更好地服務于生物醫藥產業的可持續發展，為未來的產業創新和醫學進步打開新的可能性，為醫學科研和醫療實踐創造更大的價值。

參考文獻

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