不溶性微粒的危害

不溶性微粒是注射劑的關鍵質量屬性之一，美國 FDA 和中國 NMPA 對其數量、大小都有嚴格的要求。如果產品中出現不符合監管要求的顆粒，可能會引起產品安全性問題，導致產品召回等后果。

USP<788> 提及“注射劑中的不溶性微粒”，建議在規定的光照條件下對大顆粒 (≥50μm) 進行 100% 檢查。注射劑藥液中的較小顆粒同樣也會引起關注。顆粒 ≤50μm 則被稱為“不溶性微粒”，必須釆用能夠檢測該粒徑范圍的合適方法進行分析。

人們認識到注射劑藥品中外來顆粒的影響已有一段時間，并對溶液中外來顆粒的檢測進行了認真且廣泛的評估。對于注射劑和眼用制劑來說，只有顆粒的粒徑被認為是重要的，因為顆粒的實際大小影響到顆粒在循環系統內的附著位置，或是會被某個組織器官捕獲并造成傷害。

呼吸系統疾病經常用吸入藥品治療，吸入藥品的顆粒粒徑必須在很小的范圍內（2.5～10μm），這是因為，≤2.5μm 的顆粒質量太輕，不能沉積在呼吸系統，吸入后大多數可能會失效；而直徑≥10μm 的顆粒會沉積在鼻腔和咽部，因此不會進人到肺里。

隨著對吸入制劑給藥途徑的關注，人們對經口吸入和鼻用制劑中外來顆粒的關注也與日俱增。這種關注來自于上述顆粒因其自身的物理性質和化學成分對呼吸道或者通過呼吸道產生影響的可能性。

例如，石棉顆粒能夠導致石棉肺或間皮瘤，動物來源的顆粒會激發免疫反應，金屬（如鎳）會導致過敏反應或惡性腫瘤。

因此避免顆粒物安全問題是所有藥品生產企業面臨的持續挑戰。

不溶性微粒的來源分析

對于不溶性微粒的來源，已有多種不同的歸類方式。Barber 其分為 4 類，按照產生的可能性從小到大排列如下：

彌散源或環境來源：如生產車間的環境空氣。

局部的來源：很小的來源但是生產的濃度會比彌散源更高（如西林瓶理瓶機產生的玻璃顆粒進入西林瓶中）。

與加工點相關的來源：包括顆粒來源及其與產品的接近程度（如膠塞沖壓，其操作過程中會積聚顆粒）。

與產品相關的來源：由于產品的不穩定或者產品自身的化學反應產生的顆粒。

將顆粒源頭劃分為產品本身的組分或者源于環境，這種分類方法已經證明是有用的。

【產品本身的組分方面】可能的來源有：

藥品組分，如原料、輔料及給藥裝置

與內容物接觸的容器組件，如閥門、墊片、彈簧

包裝

【環境方面】可能的來源有：

設備或容器的生產制造

罐裝，即使在潔凈的環境下，罐裝期間空氣中的顆粒物也會進入容器

包裝，在啟用或使用過程中，材料會與內容物接觸。例如，玻璃內表面侵蝕留下的“侵蝕坑”：

鈉鈣玻璃侵蝕后 SEM 圖

低硼玻璃侵蝕后 SEM 圖

不溶性微粒的檢測方法

1、激光衍射和光散射

激光衍射和光散射這兩種“總體分析”的方法，在顆粒物粒徑測量中被廣泛使用。這兩種方法是基于懸浮顆粒的集體屬性，而非對單個顆粒逐個進行分析。光散射和激光衍射采用了光與顆粒之間不同的相互作用。光散射依據顆粒的形狀、粒徑和組成，適用于具有相似物理特性的同質顆粒，比如原料和輔料顆粒，但是不推薦用于異質顆粒，如來源于環境中的金屬顆粒。另外，這兩種方法也不適用于測定粒徑和組成差別較大的個別顆粒。

2、電阻法

電阻法測定技術每次分析一個顆粒，是基于單個顆粒通過小孔時的電流脈沖，計算出顆粒的“等效球體積”或 “等效球直徑”的大小。對于污染物研究，異質顆粒的形狀和電阻變化以及存在幾個顆粒同時通過小孔的可能，都會導致這個測定結果出現錯誤。另外，顆粒的透明度、折射率和顏色的變化也會導致測定結果出現偏差。

3、光學顯微鏡和掃描電子顯微鏡法

光學顯微鏡和電子顯微鏡在顆粒的粒徑分析中被廣泛使用。光學顯微鏡的分辨率為亞微米級，因此可以用于分析數微米的的顆粒；電子顯微鏡的分辨率要高的多，僅為幾個納米，甚至零點幾納米，因此可以分析更小的顆粒，另外，掃描電子顯微鏡可以搭配 X 射線能量分散光譜 (EDS) 對顆粒進行成分分析，以此分析顆粒的可能來源。

4、全自動掃描電子顯微鏡法

使用掃描電子顯微鏡+能譜的方法，可以獲得顆粒的尺寸、形態、數量、成分等詳細信息，但如果要分析具有統計學意義數量多顆粒，需要花費技術人員大量時間。