濕法制粒的研發(fā)包括處方和工藝兩部分，兩者均能對(duì)制劑的理化性質(zhì)產(chǎn)生重大影響。處方部分需要重點(diǎn)關(guān)注活性物質(zhì)的粒徑、晶型及晶癖等，功能性輔料如崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑的種類、用量及加入方式等，工藝部分需要重點(diǎn)關(guān)注崩解劑的加入方式、粘合劑的加入量及加入速度、制粒的轉(zhuǎn)速、顆粒堆密度、粒徑分布、片的硬度等。制劑處方工藝的不同可能會(huì)崩解出不同大小和均勻性的顆粒，顯示出不同的溶出速度和程度，進(jìn)而影響B(tài)E的通過(guò)率。

本文旨在深入了解影響濕法制粒的處方和工藝的基礎(chǔ)上，篩選出關(guān)鍵處方、工藝參數(shù)，以提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度為目的，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)化濕法制粒的處方和工藝，形成科學(xué)有效的濕法制粒研發(fā)策略。

 

1、濕法制粒工藝

 

濕法制粒是用液體(水，有機(jī)溶劑，熱熔等)作為粘合劑，靠粘合劑的橋架或粘結(jié)作用將包含藥物的混合粉末制成顆粒，獲得均勻度、流動(dòng)性、壓縮性等優(yōu)異性能，以滿足后續(xù)工序的要求。

 

2、研發(fā)策略

 

（1）處方

①初始處方設(shè)計(jì)

本品為4類仿制藥，采用濕法制粒工藝制備的薄膜包衣片。

具體工藝包括：

1）干混合：將處方量的API與甘露醇（過(guò)60目篩）、玉米淀粉（過(guò)60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

2）濕法制粒：攪拌轉(zhuǎn)速150r/min，切割轉(zhuǎn)速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內(nèi)噴液，制粒2min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

3）干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過(guò)60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

4）壓片；

5）包衣；

②關(guān)鍵物料分析

1）活性成分

活性物質(zhì)的粒徑、晶型等，直接影響制劑的溶出速度和程度。根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，采用與參比制劑相同的晶型，參比制劑公開(kāi)的處方信息未顯示活性物質(zhì)的具體粒徑范圍，咨詢?cè)纤帍S家并結(jié)合相關(guān)專利信息，活性物質(zhì)的粒徑范圍縮小至60um~120um，需要根據(jù)小試數(shù)據(jù)驗(yàn)證這一粒徑范圍。

2) 填充劑-甘露醇、玉米淀粉

填充劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是用來(lái)改善物料的性能，如改善流動(dòng)性，從而便于分裝，改善可壓性，從而便于壓片，增加體積助制劑成型。

根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，該制劑的填充劑包括甘露醇和玉米淀粉。玉米淀粉的性質(zhì)非常穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起作用，原輔料相容性優(yōu)異，但玉米淀粉的可壓性較差，若單獨(dú)使用，壓出的藥片過(guò)于松散，通常與可壓性較好的輔料共同使用。甘露醇的性質(zhì)也非常穩(wěn)定，與活性成分相容性良好，具有低吸濕性和良好的可壓性。參比制劑公開(kāi)的處方信息顯示甘露醇、玉米淀粉的用量同為68mg/片。

3) 崩解劑-低取代羥丙基纖維素

崩解劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒。崩解劑具有很強(qiáng)的吸水膨脹性能，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，加快片劑中主藥的溶解和吸收。

根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，該制劑的崩解劑是低取代羥丙基纖維素。低取代羥丙基纖維素具有很大的表面積和孔隙度，它有很好的吸水速度和吸水量，崩解后的顆粒細(xì)小，利于藥物的溶出。參比制劑公開(kāi)的處方信息顯示低取代羥丙基纖維素用量占素片7%，即用量為14mg/片，參比制劑公開(kāi)的工藝信息顯示，低取代羥丙基纖維素采用內(nèi)外加入方法，內(nèi)外加入具體數(shù)量未顯示。

4) 黏合劑-聚維酮K30

黏合劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是增加藥物粉末的黏合性，以便后續(xù)制粒工藝的進(jìn)行，從而改善物料的性能。

根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，該制劑的黏合劑是聚維酮K30。聚維酮K30在醫(yī)藥上應(yīng)用廣泛，在片劑和顆粒劑中主要做黏合劑使用。參比制劑公開(kāi)的處方信息顯示聚維酮K30的用量為8mg/片。

5) 潤(rùn)滑劑-硬脂酸鎂

潤(rùn)滑劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性，便于藥物粉末分裝或壓片。

根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，該制劑的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂為疏水性潤(rùn)滑劑，易與顆粒混勻，壓片后片面光滑美觀。用量一般為0.1%～1%，用量過(guò)大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。參比制劑公開(kāi)的處方信息顯示硬脂酸鎂的用量為2mg/片。

6) 包衣劑-胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑

包衣劑作為制劑處方的重要組成部分，主要作用是改善制劑外觀、增加制劑穩(wěn)定性、掩蓋不良嗅味等。

根據(jù)參比制劑公開(kāi)的處方信息，該制劑的包衣劑是胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑。胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑為色澤均勻的顆料型粉未，無(wú)臭、無(wú)味，常作為中、西藥物固體制劑、丸劑、顆粒劑的胃溶型包衣材料。參比制劑公開(kāi)的處方信息未顯示胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑的用量，通過(guò)對(duì)參比制劑分析，素片包衣后增重約3%，即用量為6mg/片。

7）小結(jié)

通過(guò)對(duì)以上六種原輔料的分析，可知填充劑-甘露醇、玉米淀粉的處方量已確定，潤(rùn)滑劑-硬脂酸鎂的處方量已確定，通過(guò)對(duì)參比制劑分析，包衣劑-胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑的處方量已確定。

需要考察的參數(shù)有活性成分的粒徑范圍，崩解劑-低取代羥丙基纖維素內(nèi)外加入的具體量，黏合劑-聚維酮K30水溶液的加液量。采用科學(xué)的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)考察工藝的順暢性，溶出曲線的擬合性，從而篩選出活性成分的粒徑范圍，崩解劑-低取代羥丙基纖維素內(nèi)外加入的具體量，黏合劑-聚維酮K30水溶液的加液量。

③正交試驗(yàn)

1）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2）正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)

3）正交試驗(yàn)分析

 

4）最佳水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5）最佳水平試驗(yàn)數(shù)據(jù)

6）根據(jù)R值優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)-篩選活性成分的粒徑范圍

7）優(yōu)化后的試驗(yàn)數(shù)據(jù)-篩選活性成分的粒徑范圍

④處方確定

（2）工藝

①初步工藝

具體工藝包括：

1）干混合：將處方量的API與甘露醇（過(guò)60目篩）、玉米淀粉（過(guò)60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

2）濕法制粒：攪拌轉(zhuǎn)速150r/min，切割轉(zhuǎn)速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內(nèi)噴液，制粒2min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

3）干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過(guò)60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

4）壓片；

5）包衣；

②關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）分析

1）攪拌槳速度

攪拌槳速度通過(guò)影響顆粒的緊實(shí)程度、粒度分布及堆密度進(jìn)而影響顆粒的流動(dòng)性和可壓性，最終影響制劑的溶出。

攪拌槳速度較高制得的顆粒：緊實(shí)程度高、粒徑大、堆密度大、流動(dòng)性好、可壓性低，制劑溶出慢。

攪拌槳速度較低制得的顆粒：緊實(shí)程度低、粒徑小、堆密度小、流動(dòng)性差、可壓性高，制劑溶出快。

攪拌槳速度適中制得的顆粒：緊實(shí)程度適中、粒徑適中、堆密度適中、流動(dòng)性適中、可壓性適中，制劑溶出適中。

在放大生產(chǎn)中一般保持?jǐn)嚢铇舛私撬俣炔蛔兊那疤嵯抡{(diào)整攪拌槳速度，通過(guò)ω2/ω1=（D1/D2）n計(jì)算即得，ω1、ω2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳速度，D1、D2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳直徑，n是一個(gè)常數(shù),取決于使用的放大規(guī)則：①對(duì)于恒定的弗勞德常數(shù)為0.5,②對(duì)于恒定的尖端速度為1.0,③對(duì)于恒定的經(jīng)驗(yàn)剪切力為0.8。

2）切割刀速度

切割刀速度同樣也會(huì)影響到顆粒的緊實(shí)程度、粒度分布及堆密度，但影響程度較小，在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中通常會(huì)使用經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)速。

3）加液方式

加液方式分為泵入和噴液兩種，物料水溶性成分較多時(shí)對(duì)加液方式相對(duì)敏感，若采取泵入加液時(shí)，物料局部過(guò)濕，水溶性物料會(huì)經(jīng)歷溶解-析出反復(fù)作用，導(dǎo)致制粒效果較差，噴液方式較為溫和，則不會(huì)出現(xiàn)此類問(wèn)題。

不同的加液方式對(duì)制得顆粒的粒徑及粒徑分布有著較大的影響，一般而言：

泵入加液制得的顆粒:大顆粒較多、粒徑分布較廣。

噴液加液制得的顆粒:大顆粒較少、粒徑分布較窄。

4）加液量

加液量與物料的溶解性直接相關(guān)，物料水溶性成分較多時(shí)，潤(rùn)濕性較好，加液量則越少；物料水溶性成分較少時(shí)，潤(rùn)濕性較差，加液量則越多。

濕法制粒過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)的過(guò)度制粒問(wèn)題與攪拌槳速度、加液量和制粒時(shí)間直接相關(guān)，在加液量較小時(shí)，攪拌槳速度和制粒時(shí)間影響不太明顯，但在加液量較大時(shí)，攪拌槳速度和制粒時(shí)間影響非常顯著，容易出現(xiàn)過(guò)度制粒。

5）加液速度（加液時(shí)間）

加液速度受加液量和加液時(shí)間的共同作用，加液速度受物料溶解性的直接影響，物料水溶性成分較多時(shí)，加液速度需降低，不然容易由于加液速度過(guò)快，導(dǎo)致物料局部過(guò)濕，物料水溶性成分較少時(shí)，加液速度可以適當(dāng)加快。

在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中通常保持加液時(shí)間不變，通過(guò)改變加液量從而調(diào)整加液速度。

6）制粒時(shí)間

制粒時(shí)間是指粘合劑全部加入至物料后，物料繼續(xù)進(jìn)行攪拌的時(shí)間，制粒時(shí)間沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)可依，通常依據(jù)研發(fā)人員在實(shí)際操作中的經(jīng)驗(yàn)而定，小試階段制粒時(shí)間一般為30s~2min，放大生產(chǎn)時(shí)則需適當(dāng)延長(zhǎng)，一般不超過(guò)5min。

判斷標(biāo)準(zhǔn)：

①輕握成團(tuán),觸之即散，即用手輕輕擠壓后形成凝聚的團(tuán)塊，用手輕輕觸碰可以很容易的分離成單個(gè)顆粒；

②抓一把顆粒，晃掉大的顆粒，微細(xì)顆粒不超過(guò)1%~2%，再倒掉大部分顆粒，檢查剩下細(xì)顆粒的數(shù)量和形狀。

7）小結(jié)

通過(guò)對(duì)以上6個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的分析，可知切割刀速度可由經(jīng)驗(yàn)確定，加液方式可由物料水溶性成分多寡確定，加液量已在處方部分考察。

影響最大的關(guān)鍵工藝參數(shù)最終確定為攪拌槳速度、加液速度（加液時(shí)間）及制粒時(shí)間，采用科學(xué)的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)考察工藝的順暢性，溶出曲線的擬合性，從而篩選出合適的攪拌槳速度、加液速度（加液時(shí)間）及制粒時(shí)間。

③正交試驗(yàn)

1）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

2）正交試驗(yàn)數(shù)據(jù)

3）正交試驗(yàn)分析

4）最佳水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5）最佳水平試驗(yàn)數(shù)據(jù)

④工藝確定

具體工藝包括：

1）干混合：將處方量的API與甘露醇（過(guò)60目篩）、玉米淀粉（過(guò)60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

2）濕法制粒：攪拌轉(zhuǎn)速100r/min，切割轉(zhuǎn)速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內(nèi)噴液，制粒2min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

3）干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過(guò)60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

4）壓片；

5）包衣；

 

3、處方工藝

 

①處方工藝

具體工藝包括：

1）干混合：將處方量的API與甘露醇（過(guò)60目篩）、玉米淀粉（過(guò)60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目篩）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

2）濕法制粒：攪拌轉(zhuǎn)速100r/min，切割轉(zhuǎn)速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內(nèi)噴液，制粒2min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

3）干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過(guò)60目）1：1手動(dòng)混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過(guò)60目）混合均勻（攪拌轉(zhuǎn)速50r/min，10min）；

4）壓片；

5）包衣；

②溶出數(shù)據(jù)

 

4、總結(jié)

 

在對(duì)影響濕法制粒的處方和工藝深入了解的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)濕法制粒處方和工藝的深入分析，篩選出相應(yīng)的關(guān)鍵物料屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。先采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)本產(chǎn)品的關(guān)鍵物料屬性進(jìn)行優(yōu)化和確認(rèn)，形成本品的處方，在確定了本品處方的基礎(chǔ)上，對(duì)本品關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，形成本品的工藝，最終通過(guò)科學(xué)有效的濕法制粒研發(fā)策略確定了本品的處方和工藝。

 

5、參考文獻(xiàn)

 

1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.

 

2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.

 

3.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問(wèn)答（2022 年11 月）.

 

4. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學(xué)理論與實(shí)踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著.