摘 要：建立了藥品包裝材料質量控制中總有機碳項目的紫外/過硫酸鹽濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法，用過硫酸銨作氧化劑，采用自動模式保證氧化完全。采用鄰苯二甲酸氫鉀和蔗糖兩種標準物質進行方法學驗證。經驗證過的此方法對不同材質種類藥品包裝材料水溶出物進行總有機碳檢測。根據標準物質種類和線性范圍不同，檢出限為16.66~18.91 μg/L，定量限為50.48~57.29 μg/L，兩種線性范圍（0.2~20 mg/L、0.25~50 mg/L）的線性相關系數均大于0.999，加標回收率為86.59%~114.90%，測定結果的相對標準偏差不大于6.40%（n=6）。完成塑料、金屬、橡膠、復合產品等4類材質共85批藥品包裝材料產品溶出物中總有機碳的測定，得到其總有機碳檢測結果，結果范圍在0.37~19.00 mg/L。紫外/過硫酸鹽濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法可以應用于藥品包裝材料質量控制中總有機碳項目的檢測，該方法能夠有效測試出藥品包裝材料溶出物中的總有機碳。

關鍵詞： 總有機碳； 濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法； 藥品包裝材料； 溶出物
 

藥品包裝材料(簡稱“藥包材”)作為藥品不可分割的一部分，一直以來備受關注。我國國家藥典委員會發布《<中國藥典>（2025年版）編制大綱》的四部任務目標中提到“加強我國藥用輔料和藥包材標準體系頂層設計”[1]，基于此項工作目標，近一年來國家藥典委員會陸續出臺多個標準公示稿，在出臺的公示稿《4204藥包材溶出物測定方法》（以下簡稱“公示稿”）中的“溶出物試驗”部分相對國家藥包材標準（YBB標準）新增了總有機碳（TOC）檢測項目。

總有機碳是指以碳的含量表征供試液中有機物含量的綜合性指標，結果以碳質量濃度（mg/L）表示。它能客觀地反應樣品溶液被有機物污染的程度，TOC值越高，表明被污染的程度越嚴重[2]。測定TOC的儀器較多，設計的基本原理相同，即將樣品溶液中有機物氧化為易定量測定的CO2，在消除干擾物質后由檢測器對CO2進行檢測，從而確定TOC的含量[3]。總有機碳的檢測方法涉及到氧化和檢測兩方面的技術，從氧化方面來說，分為干法氧化法和濕法氧化法。濕法氧化法可以分別測定TOC、總碳（TC）、無機碳（IC），并且在氧化過程中常常輔以紫外照射、加熱、加壓等方式來提高氧化效率[4]。干法氧化測定TOC前需要曝氣除去溶液中的IC，此過程會造成水中揮發性有機化合物（VOC）的損失而產生負偏差[5]，且干法氧化的氧化溫度不易控制、會產生記憶效應等因素導致檢測誤差較大，適用于有機碳含量較高的物質檢測[6]。從檢測技術來說，主要分為非色散紅外檢測（NDIR）法、薄膜電導率檢測法、直接電導率檢測法等[2-6]，前兩者是應用較為廣泛的兩種檢測系統[7]。

目前總有機碳的檢測廣泛應用于環境監測領域的水質分析[8]、土壤固化[9]、土壤退化的預警指標[10]、制藥用水[4]以及藥品生產清潔驗證[11?12]中，但目前國內外藥品包裝材料中總有機碳的分析檢測報道極少。孫悅等[13]采用薄膜電導法測定不同包裝材料（玻璃、聚乙烯、單層聚丙烯以及符合聚丙烯）包裝的注射用水在12個月內電導率及總有機碳含量的變化，證明了包裝材料對TOC的顯著性影響。樊繼鵬等[14]在靜態試驗條件下，研究給水網中常用塑料管材總有機碳的釋放情況。梁詩捷等[15]用塑料中有機碳的分解程度來推測塑料的降解程度等。周淑美等[16]采用高溫燃燒法測定可降解塑料制品中總有機碳含量。其次在藥品包裝材料領域，目前國內僅僅范能全等[17]使用TOC分析儀來檢測藥包材中易氧化物的含量，而藥包材的種類繁多，其僅僅針對高密度聚乙烯（PE）瓶、聚丙烯（PP輸液瓶）和聚酯（PET）輸液塞等藥品包裝材料中易氧化物進行了研究。藥包材材質復雜，種類繁多，生產中的原料來源主要是石油化工等產品，生產中的助劑、添加劑多且復雜，常常存在無法預知的有機物遷移進入其水浸液中，因此采用總有機碳檢測項目對其未知溶出物的總有機物進行控制是適宜的。目前并未有專門針對藥包材樣品中TOC測試的標準方法，且沒有廣泛的針對藥包材各類產品的溶出物TOC檢測方法進行過系統的檢測研究。

筆者建立UV/過硫酸鹽濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法來測定藥包材水溶出物中的TOC，并用建立的方法測試來源于不同材質種類、同材質下不同品種，且考慮來源于不同的生產廠家的藥包材樣品，可為健全我國藥包材中TOC測量方法標準體系提供參考。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

總有機碳分析儀：GE Sievers M9型，法國蘇伊士集團。蔗糖對照品：純度（質量分數）為99.8%，批號為111507-202105，中國食品藥品檢定研究院。1,4-對苯醌對照品：50 mg/支，批號為101197-201904，中國食品藥品檢定研究院。蔗糖：純度（質量分數）不小于99.5%，批號為RH159835，廣州羅恩生物科技有限公司。鄰苯二甲酸氫鉀：純度（質量分數）為99.95%～100.05%，批號為921120，上海普僑化工技術研究所。總有機碳單點確效套裝：質量濃度為500 μg/L，批號為23048-0032，美國GE公司。過硫酸銨氧化劑：批號為23154-OXID-027，美國GE公司。過硫酸鈉氧化劑：純度（質量分數）不小于99.5%，批號為7775-27-1，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。藥包材樣品：共收集代表金屬、塑料、橡膠、復合等材質的4類共85批藥包材樣品，每種材質的藥包材分別選擇具有代表性的不同品種樣品（同品種樣品考慮來源不同的生產企業）進行水溶出物樣品溶液制備，所有樣品均由相關企業提供。TOC檢查用水：超純水，電阻率大于等于18.2 MΩ·cm。

1.2 溶液配制

1.2.1 系統適用性溶液稱取0.018 79 g 1,4-對苯醌對照品和0.030 06 g的蔗糖對照品，分別加TOC檢查用水用超聲溶解并定容至500 mL，搖勻，再用移液管取5 mL至250 mL容量瓶中，定容搖勻分別得到碳的質量濃度為0.50 mg/L的1,4-對苯醌溶液和蔗糖溶液。1.2.2 標準溶液稱取在110 ℃干燥恒重的2.126 0 g鄰苯二甲酸氫鉀（KHP）和2.378 8 g蔗糖分別溶于適量TOC檢查用水中，再分別轉移至1 000 mL的容量瓶中，稀釋至標線，搖勻，得到兩種1 000 mg/L的總有機碳標準儲備液。分別吸取10 mL總有機碳標準儲備液至100 mL容量瓶中，用TOC檢查用水稀釋至標線，分別得到100 mg/L的總有機碳中間標準液。臨用時用TOC檢查用水分別稀釋成質量濃度分別為0.2、0.5、1.0、2.0、5.0、10.0、20.0 mg/L和0.25、1.0、5.0、10.0、25.0、50.0 mg/L的系列標準工作溶液。

1.3 樣品預處理

根據《4204藥包材溶出物測定法》公示稿（第二次）藥包材溶出物測定中水樣品溶液制備方法和國家藥包材標準（2015年版YBB標準）將收集到的藥包材樣品制備成水溶出物樣品溶液，將樣品溶液直接上機測試，得到總有機碳的值。

1.4 實驗方法

TOC分析儀開機預熱0.5 h，將制備的樣品溶液裝入樣品瓶中并放入相應的位置，儀器根據每次需要設置相應次數，儀器自動取樣器進行取樣，被吸入的樣品溶液先被氧化劑氧化成易定量測定的CO2，然后CO2溶解于水中形成CO32-，傳感器記錄溶液電導率發生的改變，從而間接測出有機碳的值。

2 結果與討論

2.1 氧化劑的選擇

濕法氧化方法氧化劑種類很多，其中過硫酸鹽氧化劑由于其氧化能力強、穩定性好、適用范圍廣而應用較多，在文獻報道中最常用的是過硫酸鈉和過硫酸銨，此外還常常輔以紫外線照射等來提高氧化效率。采用過硫酸銨溶液（質量分數15%）和過硫酸鈉溶液（80 g/L）兩種氧化劑作為研究對象，測定其氧化能力強弱。取代表低、中、高3種TOC含量的樣品，通過過硫酸銨和過硫酸鈉兩種氧化劑進行上機檢測，試驗結果見表1。由表1可知，當TOC較高時，過硫酸銨比過硫酸鈉氧化更完全，因此選用過硫酸銨作為氧化劑。

2.2 氧化劑的量

根據儀器操作手冊，在創建吸樣模式時，可手動設置試劑流量或自動加試劑模式。自動加試劑功能激活后，分析儀會在正式測量之前，對每個新樣品進行初步測量。分析儀根據初步測量結果，來確定此后測量中使用正確的試劑量。通過儀器設置，將不同劑量（1.0、3.0、5.0、13.5 μL及自動）的過硫酸銨氧化劑加入不同的樣品進行上機檢測，試驗結果見表2。由表2可知，對于質量濃度為mg/L以下的樣品來說，氧化劑加入量影響不大，但是對于較高濃度的樣品，氧化劑的加入量不同，結果變化也比較大，因此在樣品未知的情況下，采用自動模式能保證氧化完全。

2.3 系統適用性

取1.2.1配制得到的蔗糖和1,4-對苯醌兩種溶液以及空白水、分別進行測定，記錄儀器的總有機碳響應值，按照公式（1）計算響應效率，如果響應效率在85%～115%范圍內，則該方法適用。

                                    η=                                                                                （1）

式中：η——響應效率，%；rw——總有機碳檢查用水空白質量濃度，μg/L；rS——蔗糖對照品溶液質量濃度，μg/L；rSS——1,4-對苯醌對照品溶液質量濃度，μg/L。根據實驗方法測出rss、rw、rs分別為700、14.0、766 μg/L，計算響應效率值為91.2%，表明濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法測定藥包材樣品中總有機碳滿足分析要求。

2.4 線性關系

《中華人民共和國藥典》及美國藥典（USP）等均采用蔗糖（易氧化物質）和1,4-對苯醌（難氧化物質）兩種物質考察系統適用性是基于保證難以氧化的和易于氧化的有機物能夠同等程度的均能被氧化，保證測試系統的準確定量能力，苯醌測定對TOC分析儀采用的氧化方法提出了挑戰。蔗糖和1,4-對苯醌均為僅含CHO的物質，無法排除其他元素離子干擾。通過采用鄰苯二甲酸氫鉀（KHP）引入鉀離子等雜離子干擾，更利于考察方法定量檢測準確性。采用KHP其鉀離子可被選擇性薄膜排除，因此不會對定量結果產生干擾。另外，KHP由于其本身的穩定性和具有苯環的結構特點，是作為廣泛接受的標準參考物質，可用于校準TOC分析儀，因此也被廣泛應用于線性TOC的定量分析中。分別將1.2.2中KHP和蔗糖兩種標準工作溶液上機檢測，同時取裝在200 mL玻璃容量瓶中的水作為空白溶液，根據儀器推薦量設置自動加入氧化劑，得到標準工作曲線，線性擬合減去空白溶液TOC值，結果見表3。由表3可知，使用兩種標準物質測定總有機碳在0.2~20 mg/L和0.25~50 mg/L質量濃度范圍內均呈良好的線性關系，線性相關系數均大于0.999。

2.5 檢出限

取水空白11份直接裝入TOC樣品瓶中，每份樣品檢測次數設為4次（取后3次數據計算平均值記錄），測定結果分別為60.0、70.3、50.0、67.0、63.3、67.3、63.3、59.0、63.9、64.5、62.8 μg/L，平均值為62.85 μg/L，標準偏差為5.34 μg/L；結合2.4線性關系考察中的斜率（S）進行計算檢出限和定量限，結果見表4。

由表4可知，該方法的檢出限為16.66~18.91 μg/L，定量限為50.48~57.29 μg/L，表明檢出限滿足《中華人民共和國藥典》2020年版四部中檢測靈敏度（0.05 mg/L）的要求，且其定量限遠遠低于公示稿要求（0.2 mg/L）。

2.6 加標回收及精密度試驗

以藥用低密度聚乙烯袋（A）、聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜(B)、藥用鋁箔(C)、低密度聚乙烯藥用滴眼劑瓶（D）、外用高密度聚乙烯瓶(E)、聚酰胺/鋁/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復合硬片（F）、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯藥用復合硬片（G）聚異戊二烯墊片（H）、聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯藥用復合硬片（I）、聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用復合硬片（J）（樣品TOC測試值從小到大排列，分別代表低、中、高含量的總有機碳樣品）為測試樣品，進行加標回收試驗，加標濃度分別為其濃度的0.5~2.0倍，制得低、中、高3種濃度的加標樣品，每個加標樣品重復測定6次，加標溶液分別采取KHP和蔗糖，結果見表5。由表5可知，加標回收率為86.59%~114.90%，測定結果的相對標準偏差為不大于6.40%，滿足《中國藥典》四部通則9101分析方法驗證指導原則中對精密度和回收率的要求。

2.7 TOC檢測結果與易氧化物結果比較

《中華人民共和國藥典》中對于純化水的檢測項目中，可在易氧化物和TOC檢查項目中任選一項。取不同的4種樣品進行兩個項目檢測結果的比較，結果見表6。4組數據均分別采用EXCEL的CORREL函數來計算TOC數據組和易氧化物數據組之間的相關系數，結果表明TOC檢測結果與易氧化物有一定的相關性。由于易氧化物項目采用的滴定法，檢測步驟繁雜，人為操作誤差大，因此采用TOC檢測。

2.8 樣品測試結果

范能全等[17]建議，將TOC分析儀檢測藥包材中的易氧化物的判定結果制定為“樣品水浸液和水空白液的TOC值之差不得超過5.0 mg/L”，并且在USP-NF<661>中也有類似的要求，只是其溶出的試驗方法不同。采用所建方法分別對4種不同材質類別的不同品種、來源于不同生產廠家的85批藥包材樣品（同品種產品保證有兩家以上生產廠家）進行測定，樣品測試TOC值以及范圍檢測結果見表7。由表7可知，大部分樣品的TOC檢測結果（質量濃度）小于5 mg/L，僅有一小部分樣品TOC檢測結果（質量濃度）大于5 mg/L，其中最具代表性的為聚酰胺硬片(PA硬片)，所有測得聚酰胺硬片的TOC值均大于5 mg/L。

3 結語

建立了藥品包裝材料質量控制中總有機碳項目的紫外/過硫酸鹽濕法氧化選擇性薄膜電導率檢測法，用過硫酸銨作氧化劑，采用自動模式可以保證氧化完全。該方法操作簡單、快速、檢出限低、精密度好、準確度高，可用于藥品包裝材料總有機碳檢測項目的測定。試驗測試了4類85批樣品TOC值，按材質類別項下的樣品種類進行統計，得出每種材質TOC值大概范圍區間，此結果數據對藥包材總有機碳的限度制定具有一定的參考意義。

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