目的：研究 5 種藥用輔料制粒后顆粒的物性指標，分析探討顆粒物性指標的相關性及顆粒物性質量。方法：采用 Pearson 相關性分析法分析顆粒的 7 項評價指標相關性，采用主成分分析法對顆粒物性指標進行主成分分析和綜合評價。結果：粒徑分布寬度與松密度及振實密度呈極顯著正相關，松密度與振實密度呈極顯著正相關，振實密度與壓縮度呈顯著正相關。對第一主成分產生正向影響較大的物性指標是粒徑分布寬度和振實密度。乳糖 + 水制成的顆粒及甘露醇 + 水制成的顆粒綜合評價得分較高，可溶性淀粉+ HPMC 制成的顆粒綜合評價得分最低。結論：不同藥用輔料制成的顆粒物性質量存在差異，乳糖和甘露醇分別以水為粘合劑制成的顆粒物性質量較好，可溶性淀粉以 HPMC 為粘合劑制成的顆粒物性質量較差。

中成藥大多數是以浸膏作原料，一般具有色澤重、易吸潮和口味不良等局限，需要通過添加藥用輔料制成顆粒加以解決[1]。藥用輔料是生產藥品和調配處方時所用的賦形劑和附加劑，不同藥劑對輔料用量需求不同，單一輔料用量可高達 20 %[2]。有關藥用輔料作用、選用和安全性的研究報道較多[2-4]，同時涉及藥用輔料選用的研究報道多趨向于針對某種具體的藥物制劑[5-7]，而關于藥用輔料單獨進行制粒，探索分析其顆粒指標特性的研究未見報道。由于缺乏對藥用輔料制備顆粒特性的研究了解，藥物制劑篩選藥用輔料往往會存在一定的盲目性。流化床制粒集混合、制粒、干燥多功能于一體，較濕法制粒具有污染機會少、生產周期短、輔料量少等優點，是中成藥制粒的常用方法[8]。本文采用流化床對藥用輔料進行制粒，通過主成分分析方法研究顆粒物性指標特性，探討藥用輔料對顆粒物性質量的影響，旨在為根據中藥浸膏粉的特性針對性的選用輔料進行制粒研究提供參考和依據。

1.材料與方法

1.1材料

1.1.1 儀器

LGL005沸騰制粒機（山東新馬制藥裝備有限公司）；MA160-1CN 型水分測定儀（賽多利斯科學儀器（北京）有限公司）；BT-1000 型粉體綜合特性測定儀（丹東百特儀器有限公司）；Mastersizer3000 型激光粒度儀（英國馬爾文儀器有限公司）。

1.1.2 試藥

糊精（批號 ：1811001，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；甘露醇（批號 ：1901001，廣西南寧化學制藥有限責任公司）；微晶纖維素（批號 ：180807A，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；乳糖（批號 ：1804007，江蘇道寧藥業有限公司）；可溶性淀粉（批號 ：1806009，西安天正藥用輔料有限公司）；聚維酮（PVP-K30）（批號 ：K301809001，上海浦力膜制劑輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）（批號 ：H811093，麥克林 MACKLIN）。

1.2方法

1.2.1 顆粒制備方法

分別以糊精、甘露醇、微晶纖維素、乳糖和可溶性淀粉為單一制粒輔料，稱取重量均為 800 g，分別以純化水、5 % PVP-K30、5 %HPMC 作為粘合劑進行流化床制粒，粘合劑用量均為700 ml，流化床操作技術參數見表1。成粒后繼續干燥，水分控制在 3 % 以下，過 20 目篩網整粒，取出備用。

表1　流化床操作技術參數

1.2.2 成型率測定方法

將制備好的顆粒稱重，先過一號篩，再過五號篩，收集能通過一號篩但不能通過五號篩的顆粒，稱重。成型率計算公式 ：成型率 =過篩后顆粒質量 / 過篩前顆粒質量 ×100 %。

1.2.3 粒徑分布測定方法

取待測顆粒約 1.0 g，置于 Mastersizer 3000 激光粒度儀干法測定器中，以空氣為分散媒介，測定粉體的粒徑及粒徑分布[9]。以d0.1、d0.5、 d0.9 表征粉體的粒徑，并計算粒徑分布寬度（Span），Span =（ d0.9 - d0.1）/d0.5。

1.2.4 含水量和休止角測定方法

取待測顆粒約2.0 g，置于水分測定儀中測定含水量 ；采用 BT-1000型粉體綜合特性測定儀按照休止角 θr 的測定方法測定顆粒的休止角 θr。

1.2.5 密度及壓縮度測定方法

采用 BT-1000 型粉體綜合特性測定儀，按照松裝密度的檢測方法和振實密度測定方法分別測定顆粒松密度（ρb）和振實密度（ρt），壓縮度（Cp）由松密度和振實密度計算而得[9]，壓縮度（Cp）=（ρt-ρb）*100%/ρt。

1.2.6 數據處理

試驗數據以 3 個平行樣品的平均值表示。采用 IBM. SPSS Statistics 21.0 軟件對輔料制成的 15 種顆粒的 7 項物性指標進行 Pearson 相關性分析和主成分分析，通過分析顆粒物性指標主成分的特征值和貢獻率，對不同輔料制成的顆粒的物性質量指標進行綜合評價[10]。

2.結果與分析

2.1顆粒考察指標的確定及測定結果

制粒工藝要在保證顆粒成型率合格的前提下，具有良好的流動性、可壓性和適當的顆粒強度，集中反映在顆粒的含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、堆密度、振實密度和壓縮度等物性指標上[11]。因此，實際生產中采用顆粒的含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、松密度、振實密度和壓縮度等指標評價顆粒的流動性與可壓性。各輔料制成 15 種顆粒的物性指標結果見表2。

表2　不同輔料制備的顆粒指標數據結果

顆粒含水量影響顆粒流動性、性狀、貯存以及后續的壓片等工藝。由表2 可知，乳糖及甘露醇制成的顆粒含水量均較低，糊精及可溶性淀粉制成的顆粒含水量均較高。乳糖和甘露醇制成的顆粒成型率較高，糊精和可溶性淀粉制成的顆粒成型率較低，各輔料以水為粘合劑，制成的顆粒成型率較差。顆粒的粒徑分布寬度越小，表明顆粒的粒度越集中，分布越均勻。糊精制成的顆粒粒徑分布較集中較均勻，各輔料以水為粘合劑制成的顆粒的粒徑分布均勻性較差。休止角的大小反映粉末顆粒之間相對運動自由程度，休止角越大，表明流動性越差。可溶性淀粉制成的顆粒休止角相對較小，乳糖和微晶纖維素制成的顆粒休止角相對較大。壓縮度可以有效地反映顆粒的凝聚性和流動性，一般認為，壓縮度在 20% 以下時流動性較好，壓縮度增大流動性下降[12]。微晶纖維素、甘露醇、糊精和可溶性淀粉以 HPMC 為粘合劑制成的顆粒壓縮度均在 20 % 以下，表明顆粒的流動性較好。

2.2顆粒主要物性指標相關性分析

對不同輔料制成的 15 種顆粒的 7 項物性指標進行 Pearson 相關性分析，結果見表3。粒徑分布寬度與成型率呈顯著負相關，表明顆粒粒徑分布寬度影響顆粒的成型率。粒徑分布寬度與松密度及振實密度呈極顯著正相關，表明顆粒粒徑分布寬度影響顆粒的松密度及振實密度。成型率與振實密度呈顯著負相關，表明顆粒成型率的變化影響振實密度。松密度與振實度呈極顯著正相關，表明顆粒松密度的變化影響顆粒振實密度。成型率與松密度呈極顯著負相關，表明顆粒成型率的變化影響松密度。振實密度與壓縮度呈顯著正相關，表明顆粒振實密度的變化影響壓縮度。

表 3　不同輔料制備的顆粒指標相關性分析

2.3顆粒指標主成分分析

對不同輔料制成的 15 種顆粒 7 項物性指標原始數值經標準化處理后進行主成分分析。由表4 可知，初始特征值大于 1 的主成分有三個，且這三個主成分的方差貢獻率之和在 85 % 以上，即代表性較大，其余成分的初始特征值均趨于平坦且數值小于 1，即代表性較小。顆粒物性指標前三個主成分的方差貢獻率分別為 46.645 %、24.237 %、14.640 %，累積方差貢獻率為 85.714%，也可看出三個主成分具有顯著代表性。

表4　不同輔料制備的顆粒主成分方差貢獻率

顆粒物性指標的主成分載荷矩陣結果見表5，可反映各主成分對顆粒物性指標的影響程度。由表5 可知，對第一主成分產生正向影響的物性指標有粒徑分布寬度、振實密度、松密度和壓縮度。其中，振實密度的載荷數最大，數值為 0.942，其次為粒徑分布寬度，數值為 0.854。成型率的載荷數較高，但對第一主成分產生負向影響。由表 3 可知，粒徑分布寬度與松密度和振實密度呈極顯著正相關，與成型率呈顯著負相關，松密度與振實度呈極顯著正相關，振實密度與壓縮度呈顯著正相關，即粒徑分布寬度的變化，均可直接或間接影響成型率、松密度、振實密度和壓縮度，因此將粒徑分布寬度作為第一主成分的代表指標。

對第二主成分產生負向影響的物性指標有含水量和壓縮度，對第二主成分負向影響最大的是含水量，載荷數為 -0.857。第二主成分正向影響中，以成型率的載荷數最大，載荷數為 0.639，其次是休止角。第二主成分大時，成型率和休止角會相應增大，而含水量和壓縮度這兩個指標值會減小。第三主成分正向影響的指標有休止角和壓縮度，以休止角的載荷數最大，載荷數為 0.733。對第三主成分產生負向影響的物性指標中，負向影響最大的是松密度和振實密度，以松密度的載荷數最大，載荷數為 -0.480。第三主成分大時，休止角和壓縮度會相應增大，而松密度和振實密度這兩個指標值會減小。

表5　不同輔料制備的顆粒指標主成分載荷矩陣

由表 5 可知，對 3 個主成分均產生負向影響的物性指標是含水量，表明含水量越小越好。中藥浸膏一般吸濕性強，制得顆粒的含水量越低越能減少顆粒之間的聚集和結塊現象，保持顆粒良好的流動性，所以顆粒的含水量越小越好[11]。針對吸濕性較強的中藥浸膏，可以選用吸濕性較弱的輔料進行中和，但在實際流化床制粒過程中，由于干燥工藝水平限制和物料性質影響，難以完全去除顆粒中的含水量。

2.4顆粒指標綜合評價

通過求特征向量系數值構建三個主成分的函數表達式，可得三個函數表達式 ：

Z1 = -0.123X1 - 0.362X2 + 0.472X3 + 0.230X4 +0.451X5 + 0.520X6 + 0.322X7

Z2 = -0.658X1 - 0.490X2 + 0.069X3 + 0.344X4 +0.207X5 + 0.038X6 + 0.398X7

Z3 = -0.102X1 - 0.085X2 + 0.013X3 + 0.724X4 +0.474X5 + 0.240X6 + 0.418X7

Z1、Z2、Z3 分別代表第一、第二、第三，三個主成分的特征向量權重值。

3 個表達式中，X1為含水量、X2為成型率、X3為粒徑分布寬度、X4為休止角、X5為松密度、X6為振實密度、X7為壓縮度。由方差貢獻率和主成分函數表達式求綜合評價函數可得 ：F = 0.468Z1 + 0.242Z2+ 0.146Z3。

根據主成分綜合評價函數值可知不同輔料制備的 15 種顆粒的綜合得分和排序結果（表6） ，綜合得分在前二位的是乳糖 + 水制備的顆粒及甘露醇 + 水制備的顆粒。

表6　不同輔料制備的顆粒主成分因子得分

根據表 5 可知，對第一主成分的正向影響最為顯著的指標有振實密度、粒徑分布寬度和松密度。由表 2 可知，振實密度、粒徑分布寬度和松密度均排在前二位的顆粒是乳糖 + 水制備的顆粒及甘露醇 + 水制備的顆粒。因此，乳糖 + 水制備的顆粒及甘露醇 +水制備的顆粒在第一主成分上得分最高。綜合表 6，可知乳糖 + 水制備的顆粒及甘露醇 + 水制備的顆粒得分排前二位且第一主成分的方差貢獻率最大，這兩種顆粒的綜合評價也在前二位，表明兩種顆粒的物性質量較好。

微晶纖維素 + 水制備的顆粒振實密度值排在第二位，但由于含水量和壓縮度較高，對第二主分負影響較大，使得其在主成分因子得分中位于第三。可溶性淀粉 +HPMC 制備的顆粒粒徑分布寬度較低，對第一主成分的正向影響小，而含水量和成型率高，對第一主成分負向影響大，且第三主分正影響小，負影響較大，因此，可溶性淀粉 +HPMC 制備的顆粒的主成分因子得分最低，綜合得分也最低，位于所有顆粒的最后一位。

根據表 6 可知，5 種輔料分別與 3 種粘合劑制成的 15 種顆粒的物性指標主成分綜合評價得分均存在差異，表明不同藥用輔料流化床制粒對顆粒物性的影響不同，同一輔料不同粘合劑制備的顆粒物性質量也不同。

3.討  論

藥用輔料流化床制備的顆粒質量涉及因素較為復雜，不但與輔料自身性質有關，而且還與流化床制粒工藝參數有關，同時還與粘合劑的種類和用量等因素有關。根據顆粒粉體的物理特性，將顆粒粉體學性質歸納為均一性、堆積性、流動性、可壓性和穩定性5 個方面[13]。松密度和振實密度用于顆粒粉體堆積性的表征，粒徑分布寬度用于顆粒粉體均一性的表征，休止角和壓縮度用于顆粒粉體流動性的表征。通過相關性分析結果可知，松密度、振實密度、粒徑分布寬度、壓縮度有顯著相關性或極顯著相關性，表明顆粒粉體堆積性、均一性和流動性存在一定相互關系。

主成分分析的主要目的是綜合、簡化評價指標[14]。在藥用輔料制粒顆粒綜合評價中，核心評價指標的篩選及評價指標的數學處理是評價數學模型建立和確保其評價合理性的關鍵。本研究嘗試性采用主成分分析法從 15 種藥用輔料制備顆粒的 7 個物性指標中提取了 3 個主成分，反映所有物性標指標 85.714%的信息，綜合分析 3 個主成分的主要特征值的信息，通過主成分因子得分綜合評價顆粒物性質量。通過主成分分析方法綜合評價制備顆粒的物性質量為藥物制劑篩選輔料提供了方法依據。

4.結  論

選用含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、松密度、振實密度和壓縮度等 7 項指標作為顆粒質量的評價指標，能夠反映顆粒的流動性與可壓性等物性質量狀況。不同藥用輔料制備的顆粒物性質量存在差異，乳糖和甘露醇以水為粘合劑制成的顆粒物性質量較好，可溶性淀粉以 HPMC 為粘合劑制成的顆粒物性質量較差。從制藥工藝角度考慮，由于顆粒質量最終是體現在壓片質量上，單一從顆粒指標評價顆粒物性質量難免存在局限性，后續研究應結合壓片質量指標進行綜合評價分析。

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本文作者喬培，楊凌宇，吳春花，李詒光，張民，胡子慶，江中藥業股份有限公司，來源于現代中藥研究與實踐，僅供交流學習。