經皮給藥制劑是一類通過皮膚表面給藥，使藥物進入體循環產生全身和局部療效的藥物遞送系統。藥物從基質中以一定速率釋放，經表皮途徑或經附屬器途徑由皮膚毛細血管吸收進入體循環，可避免肝臟的首過效應和胃腸道的消化作用，減少血藥濃度波動，降低毒副作用，且具有給藥次數少，患者依從性高等顯著優勢，成為國內外研究的熱點[1]。

經表皮途徑是 藥物吸收的主要途徑，藥物以被動擴散方式依次通過角質層、表皮層、真皮層后進入毛細血管。因角質層結構具有致密、疏水等屏障特性，所以藥物經皮吸收過程的限速步驟即為角質層的被動擴散。因此，對藥物經皮滲透性的研究，特別是在角質層被動擴散行為的考察，是經皮給藥制劑有效性評價的重要指標。同時，經皮滲透特性與生物利用度密切相關，對藥物經皮滲透性的研究可以輔助預測藥物體內滲透特性，有助于建立更科學的經皮給藥產品質量評價體系。

目前，研究者們開發了多種皮膚給藥制劑的體內、體外皮膚滲透性評價方法，并成功應用于藥物經皮遞送系統的研究，主要包括：體外透皮試驗、數學模型滲透性預測、動物實驗研究及其他方法等。

1、體外透皮試驗

目前研究藥物的經皮滲透性多采用體外透皮試驗（in vitro permeation test，IVPT），即在體外模擬藥品在生理條件下的透皮過程，不僅能直觀地評價藥物的皮膚透過量，還能反映藥物在皮膚中的分布，可用于評價藥品的質量與臨床治療的有效性。體外透皮試驗極大地節約了成本，可廣泛用于經皮給藥制劑開發的各個階段，Franz擴散池法是主流測定方法。

體外透皮試驗中使用離體皮膚（動物、人或人造皮膚），動態測量給藥一定時間內透過皮膚的藥量和透過速率，因此試驗結果受多種因素影響，其中實驗用皮膚類型的影響最為突出，合理的篩選實驗用皮膚模型有助于對經皮給藥制劑體內外相關性進行更科學的評價。目前，動物皮膚、皮膚類似物、人工膜、人工皮膚等多種皮膚模型用于滲透性研究。

2、數學模型滲透性預測

定量構效關系是一種借助分子的理化性質或結構參數，以數學和統計學手段定量研究藥物分子吸收、分布、代謝等相關生理性質的方法。藥物在皮膚表面的吸收、擴散與分布往往與藥物分子的pKa、logP、分子量、氫鍵數目等理化參數密切相關。目前基于建模時參考的理化參數的不同，研究者們建立了Potts-Guy、Lien-Gao、Cron in、Magnusson等QSAR模型。陳曉謹等[11]測定了利培酮、α-細辛酸、炔雌醇和非那甾胺4種藥物的經皮滲透參數，將測得實驗數據與多種模型的預測結果進行對比分析，顯示Potts-Guy模型預測結果與實測值擬合度最高。

關于經皮給藥系統釋放的數學模型有包括零級動力學模型、一級動力學模型在內的動力學模型和一些經驗/半經驗數學模型，如Higuchi模型、Hopfenbe模型、Weibull分布模型等[12]。目前己有很多研究者將這些釋放模型用于研究藥物的體外釋放及經皮滲透行為。杜守穎等[13]采用Franz擴散池法研究了凝膠貼劑中青藤堿的體外釋放行為和經皮滲透性并與已有的藥物釋放模型進行擬合，結果顯示其體外釋放曲線和經皮滲透過程均符合Weibull分布模型。也有很多研究者根據測得的實驗數據和擴散定律（菲克定律等）建立自己的模型并進行擬合驗證來研究藥物釋放規律。杜唯佳[14]建立微針刺入皮膚的數學模型預測緩釋型微針藥物的體外釋放，然后使用Franz擴散池進行體外透皮試驗測定藥物釋放，將測得的實驗數據與數學模型預測結果進行擬合來研究藥物的釋放規律。

3、在體動物試驗研究

在離體透皮試驗初步評估藥物滲透性之后，往往需要進行動物實驗評估藥物體內的滲透性，尤其是對于發揮全身作用的藥物，動物實驗尤為重要。動物皮膚給藥后，測定血漿或者尿液中藥物濃度即可評價藥物經皮吸收情況，可以直接反應藥物體內滲透擴散及進入體循環的量，也可以檢測藥物代謝及作用效果。申玉坤等[15]使用在體小鼠實驗研究氧化石墨烯-β-環糊精/鹽酸利多卡因包合物的滲透性，通過測定不同給藥時間點的血藥濃度評價包合物的滲透性。動物實驗也是研究藥物滲透能力體內外相關性的必要手段，李燕等[16]使用家兔在體試驗考察4-萜品醇、4-萜品醇庚酸酯及肉豆蔻酸異丙酯對氟比洛芬貼劑的在體促滲透活性，并對促透劑的促透體內外相關性進行初步探究。

4、其他研究方法

平行人工膜滲透模型

平行人工滲透模型（PAMPA）是一種新型的基于人工膜的藥物滲透性研究方法，近年來皮膚PAMPA多次被應用于藥物滲透性研究。最初2006年，Ottaviani等[17]將十四烷酸異丙酯和二甲硅油不同比例的混合物作為PAMPA的磷脂層，分別測定其滲透系數，并與人體皮膚滲透系數進行對比，結果發現當十四烷酸異丙酯和二甲硅油的比例為3∶7時，二者的滲透系數相關性最高，故認為此種配比的皮膚PAMPA是模擬角質層的合適模型。胡燕超[18]就使用該配比混合物模擬的角質層模型來測定腺甘酯前藥化合物的有效滲透系數及DDAK衍生物對腺苷前藥的促滲透效果。后來PAMPA又經過許多研究者的改良，目前最先進的是96孔板脂膜試驗模型，膜本身由游離脂肪酸、膽固醇和合成的神經酰胺類似物組成，適應于自動化和高通量篩選[19]。

光譜技術

針對具有特殊光譜的化合物，可以通過傅里葉變換衰減全反射紅外光譜、共聚焦拉曼光譜法或熒光顯微鏡成像法等光譜方法，可快速地實現藥物在皮膚深度精準的分布和定位定量分析。熒光光譜法是研究者最常應用的一種滲透性研究手段。姜明瑞等[20]將延胡索總堿貼片給藥于SD大鼠神闕穴和非穴位部位后，將給藥部位皮膚剪下制備皮膚切片，然后利用待測物具有可自發熒光的特性，選擇藍光波段分別對各皮層進行熒光顯微觀察，來研究延胡索總堿貼片經神闕穴與非穴位給藥皮膚滲透性的差別。孫愛珍等[21]將芒果苷傳遞體涂抹于大鼠皮膚后，切除皮膚制備切片，用熒光顯微鏡通過觀察不同深度皮膚的熒光特性而評價藥物在皮膚中的分布特性。

共聚焦拉曼顯微鏡也被用于直接在體檢測化學物質的透皮吸收情況[22]。劉娟等[23]通過對煙酰胺產品受試者皮膚拉曼光譜的分析，可直接無創測定煙酰胺在皮膚角質層中的滲透深度及滲透量，評估其在皮膚角質層內的透皮吸收性能。

近幾年太赫茲光譜和成像技術也被用來評估經皮給藥系統中藥物的滲透性，Kim等[24]通過對切除的小鼠皮膚底部進行太赫茲成像技術測定酮洛芬的皮膚滲透性。

微透析技術

經皮微透析技術是一種以線性探針為主的皮下動態微量膜取樣技術，具有活體連續取樣、不影響皮膚血流量和藥物透皮性、組織損傷小以及樣品可直接檢測等優勢[25]，可更加準確獲取藥物的在體藥代動力學數據。Zhang等[26]對SD大鼠進行皮膚微透析取樣，來研究肉桂酸轉移體作為透皮載體與常規脂質體對藥物透皮影響。王景雁等[27]選擇川芎嗪和葛根素作為親脂性和親水性模型藥物，采用經皮微透析技術分別研究薄荷揮發油對親脂性和親水性藥物的經皮促透活性，為其在中藥外用制劑中的合理應用提供數據支持。

5、展望

在過去的幾十年里，經皮給藥系統快速發展，藥物經皮滲透性的研究方法也不斷推陳出新。體外透皮試驗應用最廣，方法最成熟，但它主要以離體動物皮膚為模型，考慮到皮下血流、溫度、刺激應激反應等因素的影響，測定數據可能缺乏體內外相關性。動物試驗數據最具說服力，但樣品檢測分析過程復雜，難以直接指導藥品的開發。數學建模在未來的產品開發和幫助理解復雜的藥物劑型方面具有很大的可能性，但是不能預測滲透增強劑及水合作用等因素對滲透性的影響，仍然需要動物試驗及人體試驗的驗證。這其中的大多數方法缺乏系統的研究，不能成為質量控制和產品放行的法定方法，而且很多藥物的滲透性沒有被檢測開發并加以利用。展望未來，隨著國家對經皮給系統研究的重視及資金投入的加大，這些滲透性的研究方法將會更加科學完善，共同推動經皮給藥制劑的發展。