一、使用中穩定性研究的重要性

在正式講述使用中穩定性前，我們先回顧一下生活中的場景，超市有很多食品飲料，在出廠前廠家根據其特性，采用了不同的包裝材料或包裝形式將這些食品飲料包裝起來，一是根據市場需求設置規格，便于銷售，二是根據產品特性選用包裝以保證食品飲料不受污染或降解。購買回家后食用者啟封，包裝有文字提示“開封后需盡快食用”。由于存放條件的復雜性，很多食品說明書中未明確包裝啟封后，食物或飲料能存放多久。日常生活中，我們也能憑借自己的嗅覺、視覺、味覺評判這些食物是否還能食用。

相同的道理，藥物包裝一旦遭到破壞，也會受到污染，但是藥品不同于食品，大多時候我們是無法通過嗅覺、視覺、味覺評估藥物是否還能服用；同時由于藥品的特殊性，一旦儲存方式有誤或放置時間過長，會導致藥物污染或降解引發藥品的安全性和有效性風險。因此，明確“藥物使用過程中的放置條件”和“啟封后藥物的使用時長”，尤為重要。

二、藥物使用中穩定性研究法規要求

筆者查閱了國內外使用中穩定性研究要求，各國對藥物使用穩定性研究比較重視，均頒布了相關法規或指導原則對藥物使用中穩定性研究進行指導。

三、哪些藥物需要開展使用中穩定性研究

3.1多劑量包裝的藥物

多劑量包裝的藥物，如口服溶液劑、多劑量注射劑、滴眼劑等在使用過程中會涉及重復多次開口使用，每次開口都會引入溫度、氧氣、光照、水分等環境因素影響、同時還會引入微生物污染，需開展使用穩定性研究。

示例1：FDA批準的新冠疫苗（多劑量），明確規定啟封后應在2-25℃貯藏，如超過12h應丟棄。

示例2：以布洛芬混懸液為例，說明書中明確規定，貯藏在25℃以下的室溫，啟封后6個月內可使用。

3.2需要在使用前重新配制的藥物

注射用無菌粉末、高濃度注射劑在使用前需進行溶解或稀釋的藥物。注射用無菌粉末在使用前需使用適量的溶媒（注射用水、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液或其他適宜的溶劑）進行溶解混勻，需考察藥物與不容稀釋液的配位相容性。小容量、高濃度的注射劑使用時需稀釋至大容量的氯化鈉或葡萄糖注射液中使用，例如，氯化鉀注射液。稀釋后若不能立馬給藥，應關注長時間放置引發的微生物風險。

示例3：注射用地西他濱說明書中明確規定，使用前需復溶、稀釋，如果15min內未使用，需將稀釋液至2-8℃儲藏，不得超過7h。

3.3部分口服固體制劑

有些口服制劑必須正片吞服，例如腸溶片或腸溶膠囊。對于吞咽困難者，部分口服制劑是可以碾碎或混懸在溶液中服用的，但是由于碾碎過程中可能導致藥物晶型發生改變、粉末/溶解后藥物與外界接觸表面積增大易加速藥物降解，這類藥物需進行使用穩定性研究，明確使用操作過程中對藥物的影響，以支持患者給藥。

示例4：替格瑞洛片說明書規定，對于吞咽困難的患者，可將藥片碾碎，與水混合服用。

示例5：吉非替尼片說明書總規定，對于吞咽困難的患者可將丟與水中，分散10min后飲下，但分散體系不能使用碳酸飲料。

3.4部分高阻隔包裝的藥物

對于光敏感、水敏感性藥物，為了避光、防潮，部分藥物會使用塑料泡罩外加雙鋁包裝。在使用過程中雙鋁包裝去除或損壞，包裝避光、防潮性能減弱，增加了藥物不合格風險，這類藥物需考察使用中穩定性。

示例6：雙鋁包裝藥物圖示

四、使用穩定性方案方案設計關注點

由于不同藥物的劑型、規格、儲存條件、用法用量等不同，使用中穩定性試驗研究也存在差異，在進行試驗設計時需具體問題具體分析。雖然存在差異，但基本原則是一致的：應根據產品的包裝形式、環境條件、使用方法、、使用數量、使用時間等，讓使用中穩定性試驗盡可能模擬實際使用的過程，同時應涵蓋最差使用條件。筆者整理了，使用中穩定性試驗主要關注點，見下表。

五、總結

隨著認知的不斷深入，近年來國家對藥物使用中穩定性研究要求越來越嚴格，批次的代表性和方案設計的合理性等越來越受到關注。哪些藥物必須考察使用中穩定性、選擇什么批次、選擇幾批、如何克服使用環境的多變性和復雜性，盡可能的模擬患者給藥等是方案設計的重點和難點。作為制藥人，我們要根據法規和指導原則要求，主動探索、創新，盡可能的讓使用中穩定性研究更加透徹，以降低使用風險，護航患者用藥安全。

參考文獻

[1] In-Use Stability Studies for Multi-Dose Products (Part 1: EMA)

[2]趙娜.藥物使用中穩定性研究的技術要求及方法探討[J].中國臨床藥理學雜志, 2021, 37(15):5.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.15.041.

[3]《化學藥品注射劑配伍穩定性藥學研究技術指導原則（試行）》（2024年第26號）