濕法制粒工藝是片劑、膠囊等劑型研發(fā)生產(chǎn)過程中最廣泛用到的技術(shù)，相比干法制粒而言，濕法制粒對(duì)物料的理化性質(zhì)依賴度較低，其可以在較大程度上改變物料的流動(dòng)性和壓縮性等性質(zhì)。本文旨在介紹濕法制粒工藝的基礎(chǔ)上，抓住關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更加科學(xué)的優(yōu)化濕法制粒工藝，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度。

1、濕法制粒工藝

濕法制粒是用液體(水，有機(jī)溶劑，熱熔等)作為粘合劑，靠粘合劑的橋架或粘結(jié)作用將包含藥物的混合粉末制成顆粒，獲得均勻度、流動(dòng)性、壓縮性等優(yōu)異性能，以滿足后續(xù)工序的要求。

濕法制粒工藝適用于對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物，對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物可以采用有機(jī)溶劑作粘合劑來保證藥物的穩(wěn)定性。

2、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

（1）制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

以片劑為例，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）包括性狀、鑒別、尺寸、片重、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、溶出曲線、殘留溶劑、水分、微生物限度、含量。

在片劑研發(fā)生產(chǎn)過程中，自制制劑和參比制劑溶出的擬合程度在一定程度上可能反映出BE的通過率，所以溶出往往更受研發(fā)工作者的關(guān)注。

（2）濕法制粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

濕法制粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）包括性狀、干燥失重、粒度分布、堆密度、晶型。其中粒度分布和堆密度與制劑溶出關(guān)系尤為密切。

3、關(guān)鍵物料屬性（CMA）

（1）原料藥關(guān)鍵物料屬性（CMA）

原料藥的關(guān)鍵物料屬性（CMA）包括性狀、干燥失重、粒徑、粒度分布、堆密度、晶型，其中粒徑、粒度分布和堆密度與制劑的溶出關(guān)系尤為密切。

（2）占比較大輔料關(guān)鍵物料屬性（CMA）

占比較大輔料的關(guān)鍵物料屬性（CMA）包括性狀、干燥失重、粒徑、粒度分布、堆密度，其中粒徑和堆密度對(duì)生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品的混合均勻性、流動(dòng)性、可壓性起著至關(guān)重要的作用。

4、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）

高剪切濕法制粒關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）包括攪拌槳速度、切割刀速度、加液方式、加液量、加液速度（加液時(shí)間）、制粒時(shí)間。

（1）攪拌槳速度

攪拌槳速度通過影響顆粒的緊實(shí)程度、粒度分布及堆密度進(jìn)而影響顆粒的流動(dòng)性和可壓性，最終影響制劑的溶出。

攪拌槳速度較高制得的顆粒：緊實(shí)程度高、粒徑大、堆密度大、流動(dòng)性好、可壓性低，制劑溶出慢。

攪拌槳速度較低制得的顆粒：緊實(shí)程度低、粒徑小、堆密度小、流動(dòng)性差、可壓性高，制劑溶出快。

攪拌槳速度適中制得的顆粒：緊實(shí)程度適中、粒徑適中、堆密度適中、流動(dòng)性適中、可壓性適中，制劑溶出適中。

在放大生產(chǎn)中一般保持?jǐn)嚢铇舛私撬俣炔蛔兊那疤嵯抡{(diào)整攪拌槳速度，通過ω2/ω1=（D1/D2）n計(jì)算即得，ω1、ω2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳速度，D1、D2分別代表放大前后設(shè)備的攪拌槳直徑，n是一個(gè)常數(shù),取決于使用的放大規(guī)則：①對(duì)于恒定的弗勞德常數(shù)為0.5,②對(duì)于恒定的尖端速度為1.0,③對(duì)于恒定的經(jīng)驗(yàn)剪切力為0.8。

（2）切割刀速度

切割刀速度同樣也會(huì)影響到顆粒的緊實(shí)程度、粒度分布及堆密度，但影響程度較小，在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過程中通常會(huì)使用經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)速。

（3）加液方式

加液方式分為泵入和噴液兩種，物料水溶性成分較多時(shí)對(duì)加液方式相對(duì)敏感，若采取泵入加液時(shí)，物料局部過濕，水溶性物料會(huì)經(jīng)歷溶解-析出反復(fù)作用，導(dǎo)致制粒效果較差，噴液方式較為溫和，則不會(huì)出現(xiàn)此類問題。

不同的加液方式對(duì)制得顆粒的粒徑及粒徑分布有著較大的影響。

一般而言：

泵入加液制得的顆粒:大顆粒較多、粒徑分布較廣。

噴液加液制得的顆粒:大顆粒較少、粒徑分布較窄。

（4）加液量

加液量與物料的溶解性直接相關(guān)，物料水溶性成分較多時(shí)，潤濕性較好，加液量則越少；物料水溶性成分較少時(shí)，潤濕性較差，加液量則越多。

濕法制粒過程中經(jīng)常出現(xiàn)的過度制粒問題與攪拌槳速度、加液量和制粒時(shí)間直接相關(guān)，在加液量較小時(shí)，攪拌槳速度和制粒時(shí)間影響不太明顯，但在加液量較大時(shí)，攪拌槳速度和制粒時(shí)間影響非常顯著，容易出現(xiàn)過度制粒。

（5）加液速度（加液時(shí)間）

加液速度受加液量和加液時(shí)間的共同作用，加液速度受物料溶解性的直接影響，物料水溶性成分較多時(shí)，加液速度需降低，不然容易由于加液速度過快，導(dǎo)致物料局部過濕，物料水溶性成分較少時(shí)，加液速度可以適當(dāng)加快。

在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過程中通常保持加液時(shí)間不變，通過改變加液量從而調(diào)整加液速度。

（6）制粒時(shí)間

制粒時(shí)間是指粘合劑全部加入至物料后，物料繼續(xù)進(jìn)行攪拌的時(shí)間，制粒時(shí)間沒有標(biāo)準(zhǔn)可依，通常依據(jù)研發(fā)人員在實(shí)際操作中的經(jīng)驗(yàn)而定，小試階段制粒時(shí)間一般為30s~2min，放大生產(chǎn)時(shí)則需適當(dāng)延長，一般不超過5min。

判斷標(biāo)準(zhǔn)：

①輕握成團(tuán),觸之即散，即用手輕輕擠壓后形成凝聚的團(tuán)塊，用手輕輕觸碰可以很容易的分離成單個(gè)顆粒；

②抓一把顆粒，晃掉大的顆粒，微細(xì)顆粒不超過1%~2%，再倒掉大部分顆粒，檢查剩下細(xì)顆粒的數(shù)量和形狀。

（7）小結(jié)

通過對(duì)以上6個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的分析，可知切割刀速度可由經(jīng)驗(yàn)確定，加液方式可由物料水溶性成分多寡確定,加液速度（加液時(shí)間）可以固定加液時(shí)間通過改變加液量從而調(diào)整加液速度。

對(duì)濕法制粒工藝影響最大的關(guān)鍵工藝參數(shù)最終確定為攪拌槳速度、加液量及制粒時(shí)間，可以采用更加科學(xué)的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過考察工藝的順暢性，溶出曲線的擬合性，從而篩選出合適的攪拌槳速度、加液量及制粒時(shí)間。

5、設(shè)備

高剪切濕法制粒需要重點(diǎn)關(guān)注制粒鍋的裝載量和幾何構(gòu)型。

（1）制粒鍋的裝載量

制粒鍋裝載物料后會(huì)經(jīng)歷混合、濕法制粒工序，適當(dāng)?shù)难b載量（按體積計(jì)）有利于物料的混合及后續(xù)濕法制粒的順利完成，若制粒鍋廠家推薦30%~70%（按體積計(jì)），在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過程中控制至40%~60%（按體積計(jì)）為宜，需考慮加液后對(duì)物料體積產(chǎn)生的影響，若使物料體積變化較大，則適當(dāng)調(diào)節(jié)裝載量。

（2）制粒鍋的幾何構(gòu)型

制粒鍋的不同幾何構(gòu)型對(duì)物料的混合均勻性、濕法制粒的效果影響較大，在實(shí)際研發(fā)生產(chǎn)過程中優(yōu)選與生產(chǎn)型設(shè)備為同一廠家不同的型號(hào)或幾何構(gòu)型一致的設(shè)備進(jìn)行小試研發(fā)，以降低后續(xù)放大生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。

6、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，這些有代表性的點(diǎn)具備了“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)。通過科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)大大減少了試驗(yàn)次數(shù)，節(jié)約了成本和工作量。

7、實(shí)例解析

（1）項(xiàng)目簡介

某仿制藥片劑，為濕法制粒工藝的薄膜包衣片。小試研發(fā)過程中在濕法制粒工藝中篩選出的關(guān)鍵工藝參數(shù)有攪拌槳速度、加液量及制粒時(shí)間，采用3因素3水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行小試開發(fā)。

將處方量的API與內(nèi)加輔料混合均勻，濕法制粒,16目濕整粒,50℃沸騰干燥, 24目干整粒, 外加輔料混合均勻，壓片，包衣。

（2）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（3）溶出數(shù)據(jù)

（4）正交試驗(yàn)分析

（5）最佳水平試驗(yàn)

（6）最佳水平數(shù)據(jù)

8、總結(jié)

在對(duì)原輔料理化性質(zhì)深入了解的基礎(chǔ)上，通過對(duì)濕法制粒工藝分析，篩選出3~5個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用科學(xué)的正交試驗(yàn)策略，測(cè)得最佳水平和R值，進(jìn)行最佳水平試驗(yàn)，有的放矢的調(diào)整最大R值對(duì)應(yīng)的工藝參數(shù)，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度。

參考文獻(xiàn)

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.

3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

4. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學(xué)理論與實(shí)踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著