一、寫在前邊

一個常規注射劑項目從稚嫩走向成熟必定要經歷前期資料調研、小試摸索、中試放大和工藝驗證這段艱辛的旅程，想要成為一名合格的制劑研發人員具備基本的資料調研能力是極其重要的。通過多方面途徑調研到正確，清晰且全面關于在研產品的信息，對于后面研發階段工作的開展是非常有利的，可謂起到承上啟下的作用。小試、中試、工藝驗證每個階段均有其階段性的意義和側重點所在。

注射液大致的工藝流程可分為稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢等。研發過程需根據各個流程點有針對性的去設計實驗。摸索小試研發階段的工藝參數，尋找出合理的參數范圍去匹配在研項目，從而生產出安全性、有效性、質量可控性的藥品。藥品研發每個階段有每個階段的側重點和目的性。小試研發：根據在研項目的特點進行工藝方法的開發和優化。中試放大：實驗室階段處方工藝參數確定后，在工業化生產的條件下進行工藝研究，以確認放大生產后工藝的可行性及相關步驟工藝參數的范圍，確保生產參數的可執行性，匯總生產中出現的問題，針對問題制定后期整改計劃，為工藝驗證參數提供依據。工藝驗證：根據中試放大批次確認相關工藝參數范圍，制定合理的工藝參數，按照既定參數，進行連續三批的生產重復，證明在制定的工藝參數下，可連續生產出質量一致且符合標準的產品。合理的把控階段性研發的目的，同時結合相應的指導原則才能“游刃有余”的去設計實驗。

以上介紹了注射劑的小試研發、中試放大及工藝驗證階段的意義及目的，現針對注射劑小試研發階段實驗順序設計的合理性和各位讀者談談自己的想法，共同學習和探討下小試研發階段實驗設計順序的合理性問題。（備注：這里只列舉了注射劑中的注射液，無論是凍干粉針，還是固體制劑其整個研發貫穿流程和思想大同小異，還請讀者合理歸位所探討的問題）。

前面提到了注射劑中注射液的大致工藝流程為稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢等……前期小試研發階段，實驗的設計也都圍繞其流程設計，大多集中在配制階段，現根據注射液實驗室研發階段部分考察項，從實驗設計及實驗目的為大家簡單介紹，以便讓讀者對“雞生蛋和蛋生雞”的問題有更加清晰的認知。

二：注射液小試研發的實驗設計

2.1實驗名稱：原輔料相容性考察

2.1.1實驗目的：從字面意思來看原輔料相容性實驗就是通過實驗設計了解所選原料藥及輔料的一個相容性狀況，為前期原輔料的選擇提供有意義的信息和參考，考察原輔料的質量。事實上輔料發揮功能大多通過在適宜的條件下與藥物活性成分發生有益的物理化學作用來實現，該實驗是研究非活性成分在產品質量中一個重要組成部分，通過實驗前期資料的調研和實驗設計了解單一輔料在制劑中所起的作用及各個輔料成分之間或輔料與原料藥之間的相互影響。原輔料相容性試驗的目的重點在于判斷各種輔料在制劑中的作用及“副作用”。簡單歸納原輔料相容性實驗目的包括但不限于以下幾點：①通過設計原輔料相容性實驗從而為制劑輔料，原料藥和制劑工藝的選擇提供依據，②提供有效數據研究各個成分在產品處方中起的作用，③確定那些因素對制劑質量起到關鍵作用的，以及彼此有關聯的變量。

2.1.2實驗設計：查閱大量的資料，針對原輔料相容性相關的指導原則少之又少，尤其是注射劑。在化學藥物制劑研究基本技術指導原則和ICH指導原則Q8（R2）2.1.1章節中針對口服固體制劑提到了相關實驗的設計，但并未有明確標準的實驗操作，針對于注射液原輔料相容性實驗的設計目前并未有明確的指導原則提及。筆者在設計實驗時通常為N-1（全處方中去掉一種輔料成分）和N（全處方）相結合的原則去設計和規劃該章節實驗的設計（如果注射劑充氮也將其考慮為輔料成分），這里并未有統一的模式要求你必須怎樣做，圍繞著目的，能達到目的，合理的去設計實驗即可。

前期可通過資料的調研，了解參比制劑所用輔料的特性，了解國內已申報該品種所用輔料在CDE官網的登記狀態，針對性的去完成原輔料相容性實驗，加快藥品的研發進度。

2.2實驗名稱：pH值范圍的考察

2.2.1實驗目的：考察樣品在一定范圍內的pH，制定出產品合適的pH范圍值。

2.2.2實驗方案：假如在研產品為仿制藥，分三種情況：①說明書中明確了pH值的范圍和種類，這種情況也是研發人員最想看到的，假如所給pH值的范圍為5-7，酸堿調節劑為鹽酸或氫氧化鈉，設置pH值時要有相應梯度，至于梯度間隔多少，研發者需要根據研發項目自己去衡量和把控，建議所給的兩個極端值要考慮進去，那樣得出的數據更有說服力，更加的貼近參比制劑。②說明書中明確了pH的范圍，但未提及pH調節劑種類的，此種情況下需要我們根據處方信息，審評報告，結合檢測數據（元素的定量和定性分析等……），去合理推測PH調節劑的種類。③說明書中明確了pH種類，但未提及范圍的。此種情況下需要明確下中國藥典是否收錄該品種（查閱藥典時一定要看清楚制劑所收錄原料的種類是否與參比制劑一致），倘若有收錄“皆大歡喜”，若無收錄需要我們查閱參比制劑上市國藥典，上市國無收錄就需要查閱其他國有無收錄，例如歐盟、美國和日本。假如所研發產品為新藥，可參考的數據幾乎沒有，在涉及pH的考察范圍方面就相對寬泛點，按部就班，老老實實的做就行。

上面所列舉的是針對pH實驗考察所遇到的幾種情況，針對不同的情況需要我們合理的去應對。把握兩點：① PH范圍和梯度設計的合理性，②參考時以中國藥典為 “主”，參比國藥典為“仆”，其它國外藥典為“輔”。

2.3實驗名稱：投料順序的考察

2.3.1實驗目的：對于大多數品種而言，投料順序對產品的質量并無太大影響。個別品種會因為不當的投料順序增加產品的質量風險，導致配液工藝無法的完成。顧名思義，投料順序的考察目的在于考察不同的投料順序對產品質量是否存在影響。

2.3.2實驗方案：涉及到投料順序實驗方案的設計，研發人員要通過資料的調研了解處方中各個成分的組成及輔料所在處方中起到的作用，以便在腦海中對整體的實驗處方有個大致的把控。注射劑中投料順序實驗的設計受到輔料種類及其在制劑中所起作用的牽制。注射劑中輔料的種類基本可分為兩大類：①在處方中對原料藥起到抗氧，助溶，調節pH值等化學作用，②在處方中對原料藥并無作用，但在臨床中起到調節等滲、局麻等藥理作用。對于①大多數應在原料藥投入前加入，目的是營造一種適合原料藥“生存的環境”，對于②應根據輔料的性質選擇投料方式，一方面保證輔料的穩定性，一方面規避輔料的副作用。在進行投料順序設計時應充分了解原料藥的理化性質，問問自己原料藥需要一種怎樣的環境能夠最大限度的去 “迎合”它，再問下自己輔料在該處中起到怎樣一個作用，如果失去它，會對該產品產生怎樣的影響。

結合以上幾點科學設計投料順序，以最大程度地發揮輔料的作用，降低副作用，保證原輔料的穩定性，保證制劑的安全性、有效性、質量可控性。

2.4實驗名稱：濾膜吸附性試驗

2.4.1實驗目的：通過檢測通過濾膜前后含量，有關等相關指標，篩選出適合該品種的濾膜材質，指導產業化生產。

2.4.2實驗方案：該實驗設計相對簡單，一般情況下會篩選市場上主流的濾膜材質，通過對比過濾前后不同體積濾液的含量，有關物質等篩選出合適的濾膜材質。注意該章節只談吸附性試驗，其和相容性試驗（包括吸附試驗、細菌截留試驗、化學兼容性試驗、可提取物或浸出試驗、安全性評估等內容）是包含與被包含的關系，在這里我們只談注射劑小試階段的吸附性試驗，還請讀者注意區分。在這里筆者提醒下大多數企業還是以仿制藥為主，在進行該章節實驗時，我們可以根據濾膜廠家相關信息有針對性的去選擇濾膜材質，做到心中“有桿秤”。

不同廠家的濾膜的質量標準相差很大，在進行該章節實驗設計時可結合在研產品的特點及設備工藝流程等和相關廠家及時溝通交流，最大限度的去“迎合”藥廠設備管線要求。

2.5實驗名稱：不同光照條件下對中間產品穩定性的影響

2.5.1實驗目的：通過考察不同的光照條件，認識了解不同的光照條件對該產品的影響，篩選小試研發的配制條件，指導產業化生產。

2.5.2實驗方案：該實驗設計的初衷和目的需結合注射液的工藝流程（稱量、配制、過濾、灌封、滅菌、檢漏、燈檢）為出發點，涉及到相關操作步驟全面且合理的考察在不同光源條件下產品的一個穩定性狀況。通常設計的光源有熒光、室內自然光及日光燈，根據配制、灌封、燈檢的時限，設計取樣時間點，考察其對關鍵質量屬性的影響。

大多數工廠實際生產過程中幾乎完全不可能在脫離光源的情況下生產操作，實驗室研發階段需要通過嚴格的實驗設計及數據來說明在進行中間產品的配制階段，所接觸到的光照環境不足以對相關產品造成影響，從而更加清晰明了的指導工廠生產操作。

三、總結

文章一開始為讀者簡單介紹了藥品研發過程中實驗室研究、中試放大及工藝驗證的目的及意義。隨后重點介紹了藥品研發過程中注射液實驗室研究階段的實驗方案和實驗目的，旨在以此為例拋出藥品實驗室研發階段的“雞生蛋和蛋生雞”問題。

“雞生蛋和蛋生雞”這個困擾幾代人的問題，孰對孰錯，尚無定論，從結果導向來看此問題的探討毫無意義，有雞有蛋就行了，滿足了不同人的需求，我管你先有的雞還是先有的蛋。衍化到藥品實驗室研發階段也有相同問題的存在！就是在實驗的順序設計方面有些許的欠妥，但又無法避免，不知涉及該醫藥研發領域的相關人士是否和我有共同的疑惑。上面我們列舉了注射液小試研發階段的部分考察項：原輔料相容性、pH值范圍的考察、不同光照條件下對中間產品穩定性的影響、投料順序、濾膜吸附性試驗等。到底那個試驗先做？那個后做？在先做這個實驗時是否合理？實驗室通常習慣是先做原輔料相容性試驗，這其中必定會涉及一組實驗為全處方，這也必定在制備樣品時會涉及到過濾，實驗室光照，投料順序方面等，你先做投料順序，這里又必定會涉及到實驗室光照環境的影響，你先做原輔料相容性時會涉及到過濾程序，你怎能確定濾膜的選擇是合適的？你又怎能確定投料順序是合適的呢？又怎能確定實驗室光照環境對其沒影響呢？你先做濾膜吸附性又怎能確定投料順序對其沒有影響呢？就是你無論如何的去安排這個實驗順序，總有一種亂糟糟的感覺，到底是“雞生蛋”還是“蛋生雞”？

針對以上問題在此談一下自己的想法，首先作為一名研發人員，我們的目的很明確，就是根據已有的設備工藝生產出安全性、有效性、質量可控性的藥品，我想審評中心的老師老師們也是奔著該原則去審視項目產品的吧！回歸問題本身在文章開頭特意羅列了小試研發，中試放大及工藝驗證的目的及意義，實驗室研發階段本身的意義不就是進一步認識和了解藥品的風險點，了解掌握其風險點從實驗設計方面降低和優化風險點的存在嗎？我想在開展項目前我們已經通過資料的調研有意無意的了解到在研項目風險點的存在。也就是說在設計實驗時心中已經有了一個大致的概念和這個實驗結果的預判走向，需要注意的點在哪，實驗室研發階段實驗的設計是在進一步的對在研項目的熟悉和驗證，順序設計上看似無意，實則有意。中國有句諺語：不管黑貓白貓，捉住老鼠就是好貓。藥品的研發不也是這樣嗎？無論實驗室研發階段實驗順序如何設計，只要最終你的產品是安全的、有效的、質量可控的，是“能抓老鼠的”就會得到審評老師的認可，就會得到市場的認可！

四、參考文獻

【1】《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》

【2】注射劑的投料順序研究

【3】化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求

【4】注射劑項目研發生產策略全解析系列（八）：小試實驗設計篇