2024年5月28日，國家藥監局發布今年第65號公告，自2024年11月24日（以試驗記錄時間點為準）起適用ICH 指導原則《Q2（R2）：分析方法驗證》和《Q14：分析方法開發》。2005年制定的ICH Q2（R1）主要針對色譜技術進行了規范，而隨著技術的發展，氣相色譜-質譜法和液相色譜-質譜法等聯用技術以及在分析領域蓬勃發展，并在很大程度上取代了單獨的色譜法。另外其他的分析技術，如ICP-MS/OES、NIR、定量NMR、激光散射粒度儀，在藥物分析領域的應用愈加廣泛，而R1版對于這些分析技術并不完全適用。因此，R1版已無法符合時代發展的要求。

總的來說，R1和R2兩個版本在內容上存在顯著差異，尤其在分析方法類型、術語定義、驗證性能參數等方面。為了幫助大家更好地理解R2版內容，開發和驗證分析方法，并撰寫申請資料，本文筆者從以下十幾方面淺析了新版ICH Q2的主要變化。

1.分析方法類型

相比ICH Q2（R1）以色譜法為主，適用的方法類型比較有限，新版ICH Q2（R2）增加了分析方法類型多樣性，除色譜法外，還包括質譜法、溶出度測定、ICP-OES/MS、定量NMR、NIR、粒度和粒度分布測定，甚至包括生物分析方法（如ELISA、SPR、PCR），使得本指南的適用范圍幾乎覆蓋所有類型分析方法。

2.適用范圍

新版ICH Q2（R2）明確了分析方法驗證的適用范圍，即適用于商業化的原料藥和制劑放行和穩定性試驗所用的分析方法。基于風險評估，該指導原則也適用于控制策略（ICH Q10藥品質量體系）部分使用的其他分析方法。本指導原則闡明的科學原則適用于臨床試驗期間與臨床階段對應的分析方法驗證。

3.與分析方法開發（ICH Q14）的關聯性

新版ICH Q2（R2）更加強調分析方法驗證與分析方法開發的關聯性，因此關于分析方法開發的指南—ICH Q14與 ICH Q2（R2）同步被發布，并將同步被實施。此外，ICH Q2（R2）中還提到驗證數據中可以使用開發階段的數據，如耐用性通常在執行分析方法驗證研究之前作為分析方法開發（ICH Q14）的一部分進行評價，如果開發期間已經進行了耐用性評價，在驗證期間無需重復進行評價。圖1詳細并清晰地顯示了ICH Q2和ICH Q14之間的關聯圖，以及ICH Q14所述的分析方法開發期間產生的相關知識如何幫助設計驗證研究。方法開發作為方法驗證的前提和必要條件，新版ICH Q2（R2）強化了兩者間的聯系以及方法開發對于方法驗證研究的重要性。

圖1 方法驗證與方法開發的關聯圖

4.系統適用性

ICH Q2（R1）只是提及系統適用性試驗，但ICH Q2（R2）將系統適用性試驗的重要性顯著提升，強調在分析方法開發期間就應建立系統適用性以作為分析方法性能的常規檢查。

5.驗證性能特征的變化

R1和R2版的驗證性能特征分別見表1和表2。

表1 ICH Q2（R1）驗證的性

表2  ICH Q2（R2）驗證的性能特征

由以上兩表可清晰可得，驗證性能特征部分是R2版相對R1版最重要的變化模塊，其中幾點主要的變化如下：

表3 ICH Q2的R2相對R1在驗證性能特征方面主要變化

6.驗證文檔化

如圖1所示，ICH Q2（R2）明確提到方法驗證應文檔化，如驗證研究應被記錄。在驗證研究之前，應擬定驗證方案。方案應包含關于分析方法的預期目的、待驗證的性能特征和相關標準的信息。驗證研究的結果應總結在驗證報告中。驗證的文檔化增強了方法驗證的可溯源性，提高了驗證工作的計劃性。

7.可報告結果的重復測定次數

ICH Q2（R2）新增可報告結果的重復測定次數，并用于常規分析測試中，即驗證研究的實驗設計應反映常規分析中生成一個可報告結果的重復測定次數。如果證明合理，可以使用不同重復測定次數進行驗證測試，也可根據驗證期間生成的數據調整分析方法中的重復測定次數。這樣增加了方法驗證與常規分析的關聯性。

8.分析方法生命周期管理

為與藥品生命周期管理（ICH Q12）保持一致，ICH Q2（R2）增加了分析方法生命周期管理的概念（如圖2），增加了分析方法開發、驗證、變更、轉移間的前后聯系，而并非將方法驗證看作孤立的一部分。強調已驗證的分析方法在生命周期內可能會需要變更。這種情況下，可能需要部分或全面再驗證。科學和基于風險的原則可用于證明一個給定的性能特征是否需要再驗證。再驗證的程度取決于受變更影響的性能特征。根據 ICH Q14，已驗證的分析方法轉移亦屬于分析方法生命周期管理范疇。

圖2 分析方法生命周期概覽圖

9.穩定性指示特性

ICH Q2（R2）新增穩定性指示特性概念，強調了分析方法應是穩定可靠的，可反映穩定性試驗期間產品質量的變化趨勢。如果一個經驗證的定量分析方法可以檢測到儲存期間產品相關質量屬性的變化，則認為該方法具有穩定性指示性。

10.多變量分析方法

ICH Q2（R2）新增多變量分析方法概念，更加考慮到分析方法影響因素的多樣性。對于多變量分析方法，通過使用一個以上輸入變量（如：具有多個波長變量的光譜）的多變量校正模型確定結果。多變量校正模型將輸入數據與關注的屬性（即模型輸出）的值聯系起來。多變量方法成功的驗證應考慮校正、內部測試和驗證。

11.術語

ICH Q2（R1）的術語中只提到驗證性能參數，如專屬性、精密度、準確度和耐用性。相比之下，ICH Q2（R2）包含的術語明顯增加，除驗證性能參數外，還包括分析方法參數、分析方法驗證策略、校正模型、性能標準、平臺分析方法等術語，以及多變量術語，術語的增加以便幫助讀者理解正文內容。

12.典型案例

由于ICH Q2（R2）適用的分析方法類型和術語明顯增加，故在附件中新增10項分析方法案例，涉及到多種分析技術，如HPLC、ICP-MS/OES、1H-NMR、粒度、NIR、定量PCR，以幫助通俗易懂地理解正文內容和有針對性地展開研究。

13.結語

新版ICH Q2較之前在內容上出現了較大的變化，這是近二十年來ICH Q2的首次改版。誠然，新的版本內容量明顯增加、組織架構出現較大調整（排版變化較大）、新增較多抽象的術語，為廣大研究者在理解內容和適應變化方面帶來不便。但是離ICH Q2（R2）的實施已越來越近。因此，筆者通過研讀新舊版本的內容，總結了十幾方面主要的變化，以便幫助同行們更快地理解新內容和適應新變化。不足之處還望批評指正！