在環氧乙烷滅菌過程中，外部過程挑戰裝置（EPCD）常被放置于產品包裝之間或裝載的外表面上一起滅菌。由于EPCD內生物指示物（BI）上所含的微生物比產品上的更難被完全滅殺，所以EPCD中的“BI檢驗結果顯示全部陰性”（即未培養出微生物）常被作為評價環氧乙烷滅菌有效性的指標之一。一旦BI檢驗結果顯示陽性（即培養出微生物），如何開展調查并采取有效的糾正和預防措施，便成為了無菌醫療器械滅菌管理的難點。

案例剖析

【情況簡介】

某企業進行環氧乙烷滅菌時，一周內出現4個滅菌批次“EPCD中的BI檢驗結果顯示部分陽性”情形，雖產品經無菌檢驗合格，但不符合其放行要求（滅菌參數合規以及BI檢驗結果顯示全部陰性，才能代表滅菌過程符合要求）。4個批次情況相似，產品為同一品種、為連續滅菌批次、陽性占比都為50%左右，但BI陽性分布并無規律。

【首次調查】

企業立即隔離了4個批次產品，并發起偏差調查。通過對產品無菌檢驗結果進行確認，發現產品無菌檢驗項目合格；導致BI陽性的微生物經培養后確認為BI自身所含的微生物，非外源污染。鑒于上述情況，企業從人、機、料、法、環等環節，對相關4個批次滅菌過程情況進行全面排查分析，但未發現異常。具體如下：

人：排查EPCD制備、放置人員及滅菌過程操作、滅菌后BI存取、微生物檢測人員等，未發現異常。

機：排查滅菌設備無變更，運行期間無異常；排查環氧乙烷氣體注入管路等，未發現異常。

料：排查產品設計、材料、生物負載，均無變化；所用的BI批號相同，檢驗、存儲無異常，且經向BI制造商了解，未收到過該批BI異常反饋；排查環氧乙烷檢測報告及滅菌時所用量，未發現異常；制備EPCD使用的包裝袋供應商無變化，厚度檢測值無明顯差異。

法：排查滅菌過程以及BI接樣、檢測過程，未發現異常。

環：排查企業在執行滅菌，EPCD制備、放置，BI存取、檢測等操作時的環境狀況，未發現異常。

【溝通交流】

省藥品檢查中心接到企業申請技術支持的訴求后，組織相關專家查看了企業調查資料，與企業進行交流討論，建議重點對陽性批次與陰性批次間EPCD的生產、檢驗過程，以及環氧乙烷、BI、包裝材料等是否存在差異進行排查分析。同時，還向企業介紹了其他案例，以拓展調查思路，例如物料材質不符影響滅菌結果的情形。

【二次調查】

企業再次開展調查，發現相關4個批次的EPCD使用的包裝袋均為新購進的同一批號，且批號與陰性批次的不同。經對包裝袋材質進行檢測分析，發現相關4個批次的EPCD使用的包裝袋均出現“PE+PET”材質（本應為“PE+PA”）。經進一步對包裝袋生產商、膜材生產商調查確認，膜材生產商在生產首尾階段使用PET膜進行牽引，導致部分PET膜被混入，且后續包裝袋生產商并未關注到該問題，也未對膜材材質進行檢驗確認。

調查最終認定，此次BI陽性非滅菌工藝導致，系部分EPCD使用的包裝袋混入PET材質后，其抗力（微生物抵御被滅殺的能力）增強，使得滅菌過程中環氧乙烷無法正常進入，導致BI上的微生物未被完全滅殺，即導致BI陽性。

【糾正和預防措施】

為此，企業采取以下措施：

1.報廢出現“PE+PET”材質的整批包裝袋，重新用確認過的“PE+PA”材質包裝袋制作新的EPCD；

2.根據該產品前期可耐受二次滅菌的驗證結果，對相關4個批次產品進行二次滅菌；

3.在包裝袋內控檢驗標準中增加材質檢測項目，并要求膜材生產商增加首尾裁減量，確保牽引用PET膜不被混入；

4.排查其他批次是否存在混入情況。

經過6個月的有效性跟蹤，企業未再次發生此類情況，確認糾正和預防措施有效。

拓展思考

EPCD是評估環氧乙烷滅菌性能的重要裝置，滅菌過程中的任何操作、工序以及物料等變化，都有可能影響BI檢驗結果。因此，建議在使用EPCD時關注以下幾個方面：

（一）充分認識EPCD的使用意義。EPCD通過結構設計、BI選擇及放置位置等方式，使其抗力大于IPCD（一種放置在產品內部滅菌的指示裝置）和產品的抗力。相較于IPCD，EPCD可以根據不同的滅菌設備、裝載情況進行靈活調整，具有較強的適應性。而且，EPCD取放操作更便捷，可以減少對產品包裝的拆裝，既能有效降低成本、降低拆裝引入污染的風險，又能簡化常規監測流程，因此常常用其替代IPCD。

（二）正確理解EPCD的BI檢驗結果。滅菌參數符合要求的基礎上，EPCD的BI全部陰性，代表產品滅菌過程符合要求，可以放行進入下一道工序。若BI陽性，代表滅菌過程異常，可能是檢驗過程受外源污染或EPCD自身異常等原因所致，并不完全代表產品無菌檢驗不合格。因此針對BI陽性，企業要從人、機、料、法、環等方面全面排查后，才能正確識別與處置產品。在這一過程中，調查的充分性、措施的有效性也反映出了企業的質量管理水平。

（三）全面加強對EPCD驗證管理。企業要通過系統的滅菌驗證，以確認不同產品與其相應EPCD的組成、制備方式、放置位置等要求，并確保后續滅菌過程始終與驗證狀態保持一致；要做好產品及其包裝二次滅菌的驗證和評價，確認能否耐受二次滅菌，以防BI檢驗結果顯示陽性后產品難以處置。同時，本案例也提醒企業要加強EPCD物料管控，在供應商審計的基礎上，高度關注物料材質的狀況。