干法制粒工藝可以改善物料的流動(dòng)性、防止組分分離，干法制粒過(guò)程中不添加液體黏合劑，工藝簡(jiǎn)單且易于放大生產(chǎn)。相比濕法制粒而言，干法制粒工藝在濕熱敏感性物料制備方面更具優(yōu)勢(shì)。

本文旨在介紹干法制粒工藝的基礎(chǔ)上，抓住關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更加科學(xué)的優(yōu)化干法制粒工藝，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度。

1、干法制粒工藝

干法制粒工藝是將混勻的藥物粉末運(yùn)送到擠壓區(qū)，運(yùn)用機(jī)械力作用在對(duì)旋軋輥間擠壓物料，再將壓縮成片狀或塊狀的物料粉碎成所需粒徑的顆粒。

2、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

（1）制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

以片劑為例，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）包括性狀、鑒別、尺寸、片重、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、溶出曲線、殘留溶劑、水分、微生物限度、含量。

在片劑研發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中，自制制劑和參比制劑溶出的擬合程度在一定程度上可能反映出BE的通過(guò)率，所以溶出往往更受研發(fā)工作者的關(guān)注。

（2）干法制粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

干法制粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）包括性狀、粒度分布、堆密度。其中粒度分布和堆密度與制劑溶出的關(guān)系尤為密切，關(guān)注干法制粒過(guò)程中晶型是否改變。

3、關(guān)鍵物料屬性（CMA）

（1）原料藥關(guān)鍵物料屬性（CMA）

原料藥的關(guān)鍵物料屬性（CMA）包括性狀、干燥失重、粒徑、粒度分布、堆密度、晶型，其中粒徑、粒度分布和堆密度與制劑的溶出關(guān)系尤為密切。

（2）占比較大輔料關(guān)鍵物料屬性（CMA）

占比較大輔料的關(guān)鍵物料屬性（CMA）包括性狀、干燥失重、粒徑、粒度分布、堆密度，其中粒徑和堆密度對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中間產(chǎn)品的混合均勻性、流動(dòng)性、可壓性起著至關(guān)重要的作用。

4、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）

干法制粒關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）包括送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速、壓輥壓力、壓輥間隙、粉碎速度、篩網(wǎng)目數(shù)。

（1）送料轉(zhuǎn)速

送料轉(zhuǎn)速是指將物料運(yùn)送到進(jìn)料區(qū)的速度，物料間隙中的氣體在進(jìn)料區(qū)排出，稱(chēng)預(yù)排氣，排氣效果有送料轉(zhuǎn)速和壓輥轉(zhuǎn)速共同決定，送料轉(zhuǎn)速/壓輥轉(zhuǎn)速比值越大，排氣效果越好。送料轉(zhuǎn)速與壓輥轉(zhuǎn)速、壓輥壓力協(xié)同作用影響干法制粒的顆粒性能，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的送料轉(zhuǎn)速以提高生產(chǎn)效率。

（2）壓輥轉(zhuǎn)速

壓輥轉(zhuǎn)速是指壓輥運(yùn)轉(zhuǎn)的速度，壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料通過(guò)軋合區(qū)的速度，影響物料的排氣效果和壓實(shí)性，壓輥轉(zhuǎn)速快：排氣效果差、壓實(shí)性差、再次可壓性好，壓輥轉(zhuǎn)速慢：排氣效果好、壓實(shí)性好、再次可壓性差。壓輥轉(zhuǎn)速是制約干法制粒生產(chǎn)效率的絕速步驟，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速以提高生產(chǎn)效率。

（3）壓輥壓力

壓輥壓力是指壓輥施加在物料上的力，直接影響物料的壓實(shí)程度，壓輥壓力小：壓出的片/塊易碎、細(xì)粉多、再次可壓性好、溶出快，壓輥壓力大：壓出的片/塊易硬、細(xì)粉少、再次可壓性差、溶出慢，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更小的壓輥壓力，以保證后續(xù)工序的順利進(jìn)行。

（4）壓輥間隙

壓輥間隙是指兩個(gè)壓輥間的最近點(diǎn)距離，直接影響壓出的片/塊的厚度，壓輥間隙與壓輥間物料所受的壓力大小及壓輥間隙通過(guò)的物料數(shù)量密切相關(guān)，壓輥間隙屬于被動(dòng)調(diào)節(jié)值。

（5）粉碎速度

粉碎速度是指壓出的片/塊在粉碎室被切割刀粉碎的速度，粉碎速度直接影響顆粒的粒度分布和顆粒形態(tài)，需根據(jù)工藝要求并結(jié)合篩網(wǎng)目數(shù)進(jìn)行考察。

（6）篩網(wǎng)目數(shù)

篩網(wǎng)目數(shù)是指干法制粒機(jī)篩網(wǎng)孔直徑的大小，直接影響顆粒的粒度分布，篩網(wǎng)過(guò)大：顆粒粒度過(guò)大、形態(tài)不規(guī)則，篩網(wǎng)過(guò)小：細(xì)粉過(guò)多、流動(dòng)性差，需根據(jù)工藝要求并結(jié)合粉碎速度進(jìn)行考察。

（7）小結(jié)

通過(guò)對(duì)以上6個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)的分析，可知壓輥間隙屬于被動(dòng)調(diào)節(jié)值，粉碎速度和篩網(wǎng)目數(shù)可在研發(fā)前期合并考察。

對(duì)干法制粒工藝影響最大的關(guān)鍵工藝參數(shù)最終確定為送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速及壓輥壓力，可采用科學(xué)的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)考察工藝的順暢性，溶出曲線的擬合性，從而篩選出合適的送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速及壓輥壓力。

5、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是研究多因素多水平的一種設(shè)計(jì)方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，這些有代表性的點(diǎn)具備了“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)。通過(guò)科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)大大減少了試驗(yàn)次數(shù)，節(jié)約了成本和工作量。

6、實(shí)例解析

（1）項(xiàng)目簡(jiǎn)介

某仿制藥片劑，為干法制粒工藝的薄膜包衣片。小試研發(fā)過(guò)程中在干法制粒工藝中篩選出的關(guān)鍵工藝參數(shù)有送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速及壓輥壓力，采用3因素3水平正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行小試開(kāi)發(fā)。

將處方量的API與內(nèi)加輔料混合均勻，干法制粒,外加輔料混合均勻，壓片，包衣。

（2）正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（3）溶出數(shù)據(jù)

（4）正交試驗(yàn)分析

（5）最佳水平試驗(yàn)

（6）最佳水平數(shù)據(jù)

7、總結(jié)：勸君更盡一杯酒，西出陽(yáng)關(guān)無(wú)故人

本文在對(duì)原輔料理化性質(zhì)深入了解的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)干法制粒工藝分析，篩選出3~5個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)，采用科學(xué)的正交試驗(yàn)策略，測(cè)得最佳水平和R值，進(jìn)行最佳水平試驗(yàn)，有的放矢的調(diào)整最大R值對(duì)應(yīng)的工藝參數(shù)，提高自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度。

8、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.

2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.

3.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問(wèn)答（2022 年11 月）.

4. 《固體口服制劑的研發(fā)－藥學(xué)理論與實(shí)踐》邱怡虹、陳義生、張光中等著.