在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術指導原則和指南進行了調研與對比，總結分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現研究報告，給到藥審中心參考。
穩定性方面行業突出反映的問題有，括號法和矩陣法、復檢期和貨架期外推法不被接收; 要求按長期穩定性數據設置有效期;加速試驗條件溫度設置不同等。對于生物制品要求開展近效期原液制備制劑的穩定性數據;運輸條件，凍融次數等要求。建議監管機構考慮統一或廢止目前的多個穩定性相關指南，直接執行 ICH 指南要求。對于括號法、矩陣法和外推法等簡化工 具，建議組織結合實際案例分析的培訓以提高國內制藥相關人員的熟悉程度以便落地實施。
差異分析結果：
1. 標題版本和適用范圍
Q1A 新原料藥和制劑的穩定性試驗
Q1D 新原料藥和制劑穩定性試驗的括號法和矩陣法設計
Q1E 穩定性數據的評價
Q5C:生物技術生物制品質量:生物技術 _ 生物制品穩定性試驗
USP44-NF39 〈1191〉 STABILITY CONSIDERATIONS IN DISPENSING PRACTICE
2. 關鍵技術要求
問題主要集中在:
1) ICH 指南實施不徹底，例如括號法和矩陣法在中國監管機構審評時仍然不被接收;復檢期和貨架期外推法未被充分實施，中國監管要求必須依據長期放置穩定性數據設置有效期;加 速試驗條件溫度設置不同等。
2) 中國特殊要求，例如中國的生物制品穩定性研究技術指導原則(試行)要求“穩定性研究設計時還應考慮各個環節樣品貯存的累積保存時間對最終產品穩定性的影響”，必須開展近效期原液制備成品的穩定性數據;ICH 指南通常以強制試驗數據支持短暫偏離標簽儲存條件的穩定性，中國法規專門規定了運輸相關研究條件，凍融次數等與特殊產品的特殊狀態有關的要求。對藥品使用穩定性研究的要求也比 ICH 指南更加詳盡。
• 中國實施實踐問題
關于括號法與矩陣法應用，在 ICH 指南中其實也有特定前提，如任何簡化設計方案都需要驗證，括號法的使用原則是任何中間水平樣品的穩定性可以被所選擇的極端水平樣品的穩定性所代表。
行業欲使審評機構接收兩種簡化設計，就需要提供相關數據證明符合條件，監管機構方可更易于接受。在 Q1E 穩定性數據的評價章節中，外推法的使用合理性應基于對變化模式的了解程度、數學模型的擬合度和相關支持性數據。具體使用時還需參考穩定性數據評估的步驟決策樹來判斷何時和如何外推復檢期和貨架期。上述工具的使用充分體現了 ICH 指南具體問題具體分析的科學態度。
對于中國監管機構提出的特殊要求，例如生物制品穩定性研究設計時還應考慮各個環節樣品貯存的累積保存時間對最終產品穩定性的影響。已有公司對不同保存時間的原液制備成品穩定性研究中關鍵質量屬性對原液保存時間進行了數據的相關性分析，結果表明二者之間并無線性相關。目前基本所有生物制品都已被要求提供老化原液制備制劑的穩定性數據，希望中國監管機構或者研究行業盡早獲得分析結論確定該要求的必要性。
自新版上市后變更指導原則頒布執行以來，遇到變更申請在審評中被要求提供超過指導原則要求的覆蓋全效期的長期穩定性數據，否則可能會導致變更批準時藥品的有效期縮短。
• 相關的國內監管法規 :
化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導原則(修訂)
生物制品穩定性研究技術指導原則(試行)
中國藥典 2020 通用技術要求 指導原則 9001 原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則
中國藥典 2020 通用技術要求 指導原則 9402 生物制品穩定性試驗指導原則。
建議：
建議全面實施 ICH Q1 和 Q5C，廢除中國穩定性指導原則，關注 ICH Q1 和 Q5C 的修 訂并在實踐中統一要求。
如中國有特殊要求或詳細規定，建議以問答的形式明確以保證其實施。
建議考慮將 ICHQ1 和 Q5C 中提及的對“支持性數據”的考量運用到變更中。參考國 外實踐，如產品變更前后可比， 變更前的穩定性數據也可支持變更后產品全效期。
建議組織結合實際案例分析的培訓以提高國內制藥相關人員的熟悉程度以便順利落地實施。
參考文獻
1.國內外藥品技術指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監督管理局藥品審評中心，中國藥品監督管理研究會，藥品監管研究國際交流專業委員會，中國外商投資企業協會藥品研制和開發工作委員會(RDPAC)，2022年11月
