1、 概述
質量風險管理（QRM）的概念最初應用于金融和保險行業，首次系統地推廣并應用于制藥行業，最早在2005年由國際協調委員會（ICH）發布的ICH Q9《質量風險管理》指南中[1]。QRM是保證產品質量的關鍵組成部分，風險控制是風險管理體系中的重要的環節，風險評估又是風險控制關鍵要素。通常風險評估過程需要使用各種統計工具。目前常用的風險評估工具有如下幾種[2]：1）失效模式及效應分析（FMEA）；2）風險排列和過濾（RRF）；3）預先危害分析（PHA）；4）危害分析和關鍵控制點（HACCP）；5）故障樹分析（FTA）；6）其他類：包括流程圖、圖形分析、魚骨圖、檢查列表等。其中，FMEA是較為經典和使用頻次較高的風險評估工具，FMEA是一種前瞻性的評估方法，在高風險預防體系中被廣泛使用。通過對過程深入理解和風險分析，通過風險評估并采取適當措施降低風險，屬于“事前預防”而非“事后糾正”[3]。
在藥品開發和生產過程中運用FMEA等質量風險管理方法，通過分析“風險因素”評估其失效模式的影響，針對高風險因素制定優化、改進、監控或變更等措施，實現影響產品質量風險和安全隱患的排查和消除，從而提高系統運轉穩健性和效率。原料藥作為藥品的核心成分，直接影響藥物的安全性和有效性，二者也是評價藥品質量的終極指標。原料藥企業推廣使用FMEA等質量風險管理工具，并應用于工藝開發過程的管理，將有助于工藝的風險控制，保障能夠持續生產出預期質量的產品，最終實現企業自身發展的的同時，也能夠滿足廣大患者的臨床需求。
2、 QRM流程與 FMEA實施策略
2.1 QRM流程
典型的質量風險管理流程包括5個程序[4]，見圖1。這其中的每一步都要通過溝通和協調來形成信息的交流，而整個過程離不開風險評估工具的應用。
圖1 風險管理實施流程
2.2 FMEA實施策略
FMEA是 ICH Q9中推薦使用的風險管理工具。它以影響產品失效的“要素”為評估對象，通過預先分析評估對象的功能、形式和后果等方面，分析潛在失效的原因和嚴重程度，并計算風險優先數（RPN）。根據RPN和其他相關因素，評估風險并確定風險等級，然后采取相應的改進措施來降低或消除風險[5]。這樣可以確保產品或流程的安全性和可靠性。參考風險管理的一般流程，制定FMEA的實施策略，見表1。
表1 FMEA的實施策略與說明
3、 FEMA應用分析
以安徽省阜陽市臨泉縣XX藥廠的原料藥A 的工藝為案例，該工藝在小試轉中試放大過程中，出現了產品質量不穩定、收率波動范圍大等系列問題。探索將FMEA工具應用到原料藥 A 工藝開發中，以提高工藝穩健性，降低日后商業化大生產規模下可能出現的生產風險。
3.1 組織風險管理活動
在原料藥A的工藝開發風險分析過程中，需成立一支由經驗豐富的研發、工藝、設備、質量等相關技術或管理人員組成的工藝評估小組，明確小組成員各自的職責，并參與整個風險管理活動。
研究小組將依據歷史研究數據、生產經驗和科學知識，采用多種方法，如個別打分、集體討論或交流協商的方式，對工藝進行評估，識別出潛在的質量和安全風險。
3.2 風險評估
將所有的可能會影響到產品質量的因素根據以往經驗進行風險評估，例如處方變量、過程變量、儀器變量、環境因素、入的因素等研。FMEA方法可將風險量化，以RPN值評分。
3.2.1 評估準備
采取RPN計算分數評估原料藥A工藝過程中各工序要素的風險等級，從三個維度 S、O、D 評估失效模式的影響效果，針對S、O、D進一步細化風險等級標準并賦分(可根據具體情況賦分，如10分、5分或3分），需明確細化評價內容、分值差異及其標準，工藝風險等級劃分原則，見表2。
表2 工藝風險等級劃分原則
RPN計算公式為：RPN=S×O×D。RPN值越高代表該要素風險越高，實際在運用過程中，必須設定具體的經驗閥值，并規定：當某一要素的RPN值超過閥值時，被認定為關鍵要素，反之，則為一般要素。以原料藥A為例，設定RPN值≥8時，該參數/條件可被認定為關鍵工藝參數/條件，此時需采取措施以控制和預防風險發生，風險消減直至風險接受；RPN＜8，則為一般工藝參數/條件，此時，無需采取特殊措施。風險分級表，見表3。
表3 風險分級表
3.2.2 風險確認
（1）工藝流程梳理
原料藥A為例，生產工藝包括投料、堿解、還原、淬滅分相、濃縮、結晶、離心、真空干燥8個工序，其工藝流程簡圖，見圖2：
圖2 原料藥A的工藝流程圖
（2）工藝參數的初步分析確認
參考原料藥A的工藝流程圖、工藝規程等，工藝評估小組中專業人員分析識別工藝步驟中各工序中潛在的風險要素，影響產品質量和安全的所有要素均一一列出，形成一份匯總清單表，在此基礎上，按照指定的風險劃分原則賦分S、O、D值并計算RPN，并根據等級分級表（表3）評價其屬性，在此基礎上采取適當應對策略。
詳細列出各工序的工藝操作或參數，綜合歷史數據、生產經驗或科學知識，初步制定各步工序的參數可接受范圍，基于此基礎再假設參數超出范圍后對產品質量和安全的影響，此階段著重以嚴重度S為指標，初步分析工序中各工藝操作或參數失效的影響情況。工藝參數的初步分析篩查，見表4。
表4 工藝參數清單及初步評估表
風險評價的一個重要內容就是確定風險相對較高的參數，為簡化，我們忽略了表3中嚴重度 S值為1的工藝參數（原因已經在表3 “嚴重度描述”中給出了解釋），也就是在接下來的風險評價中，只考慮嚴重度 S值為3，2的工藝參數。
3.3 風險分析和評價
經初步篩選后（不包括 S=1）得到的工藝參數納入《工藝參數評估表》，分別描述各工藝參數 S、O和 D失效模式并賦分，計算出相應的 RPN值，參考表3中的分類原則，將工藝參數劃分為關鍵工藝參數和非關鍵工藝參數。無論是關鍵工藝參數或非關鍵工藝參數在實際運行中，需根據其參數屬性（關鍵或非關鍵）結合控制難度或容許偏差等依據，制定合理的“參數操作控制范圍”。確定工藝參數的操作控制范圍，見表5。
表5 工藝參數評估表
4、 風險控制
在確定生產工藝后，在注冊申報及商業化生產之前，需在 GMP環境下對其進行工藝驗證，以全面評估其生產條件（設備、環境、廠房等）及工藝是否符合商業化需求[6]。同時，為了確保生產的穩健性和產品質量的安全性，也需要對影響產品質量的的工藝條件/參數等進行全面的質量風險分析與評價，并對關鍵要素制定控制策略，以減少生產過程中的質量與安全風險。將表5中評估得出的關鍵工藝參數以及所采取的風險應對措施，見表6。
表6 關鍵工藝參數及控制策略
針對工藝參數評估得到關鍵工藝參數（高風險工藝參數），落實并執行針對高風險工藝參數的控制策略，再經過風險評估直至風險優先數RPN降至風險接受的水平，通過至少連續3個批次商業批規模的工藝驗證，即說明工藝具備商業化大生產的可行性、可控性和合規性。
5、 風險回顧
工藝經過風險控制階段的再驗證，需對前期經過風險評估RPN值較高的關鍵工藝參數再次分析評估，對比前后差異，見表7。如果工藝改進/優化的關鍵參數經再驗證實施后，經評估RPN值已降至風險接受，則證明建立的控制策略合理有效。風險控制采取的相關措施（變更、優化、監管等）作為技術成果文件保存記錄，將是后續持續生產以及項目開發的重要借鑒和參考。
表7 關鍵工藝參數 RPN 再評估
6、 結語
FMEA作為質量風險管理工具應用于原料藥工藝開發過程，在工藝確認商業化生產前，即中試和工藝驗證階段，需要對工藝中的各種質量風險因素進行分析和識別，通過對可能存在的失效模式利用S、O、D三個維度評估其對產品質量和安全的潛在影響，計算出RPN數值，進一步評估確認關鍵的工藝參數，采取針對性的改進措施并再驗證，將潛在的隱性風險化解和規避掉，風險降低直至風險接受。FMEA應用于原料藥工藝開發，可以有效提高工藝的穩健性，減少或避免在日常商業化生產中可能出現風險事件的概率。
近年來，隨著人們對FMEA方法認識的加深，原料藥企業在工藝開發中還結合了諸如故障樹分析（FTA）、偏差分析（DA）、根本原因分析（RCA）等風險分析工具，多種工具與FMEA的相互集成應用，不僅有助于進一步提高產品質量和工藝穩健性，還可以強化企業對質量管理的全面控制[7-8]。
