摘要 目的：查找注射劑和滴眼劑生產的關鍵控制點，制定預防措施，為注射劑和滴眼劑提供良好的質控保障。方法：調研兩家醫藥企業，采用危害分析和關鍵控制點法、失敗模式影響分析等風險管理工具，查找生產過程的風險點，開展風險評估和風險控制，制定預防措施。結果：對風險系數處于高風險和中等風險水平的風險源采取控制措施后，各風險點的風險等級有所降低。結論：注射劑和滴眼劑原輔包須與制劑的生產環境相匹配，生產監測的全面化與規范化有待提升。
2017年國家食品藥品監督管理總局頒布《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），將原料藥、輔料、藥包材與藥品制劑進行關聯審評，進一步體現原輔包在制劑研發、生產全過程中的重要價值。
對生產環境的潔凈需求在醫藥企業的生產中占有核心的地位，其潔凈效果直接影響產品的質量。隨著監管理念對生產過程控制的重視及2010年版《藥品生產質量管理規范》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的實施，我國對藥品及其原輔包材料生產潔凈車間環境指標的確認和驗證要求越來越高。為更有效地控制潔凈室的環境，需在潔凈室監控中引入質量風險評估和管理的理念，利用日常監測數據進行污染與風險預測。但在實際生產中，多數原輔包生產企業對其產品的質量控制尚停留在產品檢驗階段，對其產品及生產環境的監控還未引入質量風險評估和管理的理念。
質量風險管理在各行各業的設計及生產管理過程中應用廣泛并取得了良好效果。在制藥行業，最早由美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）于2002年提出；2005年，人用藥物注冊技術要求國際協調會（ICH）發布Q9質量風險管理指南，指出應在藥品的全生命周期內對藥品質量風險進行評估、控制、溝通和審核；我國2010年版《藥品生產質量管理規范》（GMP）引入了質量風險管理理念。已有研究將質量風險管理的方法應用在口服固體制劑[1]、注射劑[2-5]以及滴眼劑[6]等的生產管控和生產環境的風險評估中[7-9]，但目前尚未見針對無菌制劑輔料和藥包材生產環境的研究。
本研究以風險較高的注射劑和滴眼劑為研究對象，采用風險評估管理工具——危害分析和關鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Points，HACCP）、失敗模式影響分析（Failure Mode Effects Analysis，FMEA），對注射劑、滴眼劑及原輔包生產工藝各環節的環境進行風險識別、分析和評價，查找關鍵控制點，制定預防措施，為類似無菌制劑提供良好的質控保障。
1、研究方法
1.1 質量風險管理過程
典型的質量風險管理程序見圖1，風險管理程序啟動后，主要分為以下幾部分進行[10]。
1）風險評估 風險評估包括三方面的內容：風險識別、風險分析和風險評價。風險識別-找出容易出錯的地方（風險點）；風險分析-分析風險發生的危害及危害發生的幾率，可進行定性或定量評估；風險評價-評價危害的嚴重性，得出風險級別。
2）風險控制 研究用何種方式來降低或消除風險，以及風險降低后是否達到可接受的水平。
3）風險溝通與審核 在整個風險管理流程的任意環節均可作出決定，可以返回上一步收集更多信息，對風險模型進行調整，或根據信息終止風險管理流程。
1.2 風險管理工具
本研究使用的風險管理工具有：
1）危害分析和關鍵控制點（HACCP）
HACCP是一種用于保證產品可靠性和安全性的預防性工具，對過程的每一步進行監視和控制，以降低危害發生的概率。
2）失敗模式影響分析（FMEA）
FMEA是在產品和過程設計階段，對各個工序進行分析，找出所有潛在失效模式，并分析其可能的后果，從而預先采取必要措施，以提高產品質量和可靠性。
應用FMEA的步驟如下：第一，對產品及其生產過程進行分析；第二，列出產品潛在的失效因素，估計失效發生的頻率、嚴重度及可檢測水平，并按照評估得分，計算風險系數（Risk Priority Number，RPN）；第三，進行問題的總體評估，提出改正的措施及控制失效發生的方案。
2、研究過程
實地調研和現場監測A和B兩家制藥公司的生產車間潔凈環境。通過座談、問卷等方式收集生產管控相關資料，綜合潔凈環境調研和現場監測的內容，采用HACCP，查找注射劑、滴眼劑及其原輔包材料生產環境的風險點，進而采用FMEA進行風險評估和風險控制。
2.1 滴眼劑及其原輔包材料的生產環境調研分析
滴眼劑是由藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內的無菌液體制劑[11]。滴眼劑的制備工藝主要有三種：一是采用吹灌封一體機進行制瓶-灌藥-封口過程；二是用無菌滴眼劑瓶進行無菌灌裝；三是外購內包材，對其進行洗-烘-滅處理后進行無菌灌裝[12]。吹灌封技術在2010年被寫入我國GMP[13]，目前許多滴眼劑生產企業采用該技術生產滴眼劑[14]。
內包材和注射用水是滴眼劑生產過程兩個需要重點關注的風險要素。滴眼劑的內包材即滴眼劑瓶，材質多為低密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯類等[12]，在高溫下易變形，多采用無菌工藝制備[15]。配制滴眼液需使用注射用水。注射用水的制備工藝：以純化水為原水，經多效蒸餾水機處理，形成純化蒸汽，純化蒸汽經冷凝成為注射用水，進入儲罐供使用[16]。
A制藥公司有多條生產滴眼劑的吹灌封生產線，注冊批準工藝中生產車間的潔凈級別要求為C+A級，日常監測可達到規定級別，每年對潔凈環境控制參數進行一次驗證。通過調查獲得的該企業產品生產潔凈環境風險控制參數及措施見表1，生產關鍵點及控制措施見表2。調研過程發現生產車間內微生物監測數值較高的區域為人/物流區域及清洗區域，車間控制微生物的措施有高溫高壓融化粒料，除菌過濾直接接觸藥品的氣體，蒸汽滅菌每批產品生產使用的濾芯并檢查濾膜完整性。
2.2 注射劑及其原輔包材料的生產環境調研分析
注射劑指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內的無菌制劑。注射劑直接入血，起效迅速，屬于高風險劑型[4]。注射劑最受關注的質量問題是可見異物[2]，帶有可見異物的注射劑一旦被注入人體，會給患者帶來難以預知的安全隱患[17-18]。注射劑作為高風險產品，生產過程控制要求高，對廠房環境和設備的運行、操作有著嚴格要求[19]。注射劑是典型的最終滅菌工藝生產的無菌制劑，生產中無菌保證和對可見異物的控制是較大挑戰。
B制藥公司具有多條注射液產品線，其注冊批準工藝中生產車間的潔凈級別要求為C+A級，日常監測可達到規定級別，對空調系統的再驗證周期為2年，每年定期評估，其生產環境風險控制參數及措施見表3。車間生產線安裝有粒子自動監測系統，微生物控制建立有相應標準。其他生產關鍵點和控制措施見表4。
2.3 注射劑、滴眼劑及其原輔包材料的生產環境風險管理
對于生產過程中關鍵控制點的確定，采用世界衛生組織（World Health Organization，WHO）食品法典委員會推薦的關鍵控制點判斷樹[20]。通過對注射劑、滴眼劑及其內包材和原輔料生產的工藝流程進行危害分析，結合實地檢測與調研發現的問題，判斷出生產過程每一步驟中存在的潛在危害，對危害的嚴重程度和可能性進行分析、評價，確定風險關鍵控制點。
接下來運用FMEA方法，對風險源的嚴重性、可能性和可檢測性進行分析和評估，并按照評估得分，計算RPN。評定標準分別見表5、表6和表7。
RPN為嚴重性（對產品質量的影響程度）、可能性（風險產生的可能性程度）和可檢測性（潛在風險造成危害前，對其發生的可能性進行監測）三者的乘積。當RPN＞16時，風險等級為高風險水平；當8≤RPN≤16時，為中等水平；當RPN＜8時，為低風險水平。對注射劑、滴眼劑及其原輔包材料的生產環境評估結果見表8。
風險分析可知，生產潔凈環境各關鍵過程步驟中，風險等級比較高的有高效過濾器完整性、風量調節和控制、環境微生物以及懸浮粒子的控制等。生產潔凈車間若沒有斷電應對措施，危害較大，因為高效系統全部靠電力維持。潔凈車間在設計時通常能夠根據產品屬性選擇符合GMP要求的潔凈度級別以及溫濕度、照度等參數的風險等級處于中等風險水平。生產車間潔凈環境控制參數的驗證，以及擬定可行的監控措施和維護方案同樣是比較重要的方面，若沒有相應措施，生產車間潔凈環境難以長期維持穩態。
在原輔包準備方面，若不控制起始原輔料和包裝材料的微生物水平，或控制措施不到位，如內包材的清洗、滅菌及滅菌效果驗證沒有配套規定方案，會使最終產品染菌，風險較高。結合生產工藝對可能引入微生物的風險點進行分析，注射用水和制藥用氣的儲存、運送環境都需要嚴格管控，除菌過濾及灌裝等步驟都包含高風險操作，也需要嚴格控制。
接下來對風險系數處于高風險和中等風險水平的風險源擬定控制措施，并對其進行控制后的再評估，分析風險接受水平（表8）。采取控制措施后，各風險點的風險等級均有所降低，生產車間潔凈環境方面，需要按照注冊工藝要求進行總體設計，對潔凈環境各參數定期驗證，制定監控措施及預警和糾偏機制，并設立風險預案，遇到異常及時排查糾正。原輔料生產環境需要同制劑生產環境相匹配，制劑生產也需要對原輔材料及包裝材料進行檢驗及質量控制。生產各環節尤其是容易引入微生物的風險點要格外重視，嚴格規范各步驟，制定監控措施和維護方案，注射劑、滴眼劑及其原輔包材料生產環境風險水平將得到降低并達到可接受的水平。
3、討論
3.1 原輔包生產環境須與制劑的生產環境相匹配
原料藥、輔料、藥包材與藥品制劑關聯審評審批，要求原輔包的生產環境與制劑的生產環境相匹配，滿足制劑的需求。目前我國還未有相關標準或規范明確規定藥用輔料生產環境的潔凈度，許多藥用輔料生產企業尚未建立在潔凈環境中生產藥用輔料的理念，即使生產車間為潔凈環境，也難以與藥物劑型要求相匹配。例如，注射劑生產企業采購輔料時，應采購C級生產環境下生產的輔料，但市面上的輔料多在D級環境下生產。在關聯審評審批的背景下，有必要建立健全針對藥用原輔料生產環境潔凈度要求的相應標準，督促藥用原輔料生產廠家提高生產環境潔凈級別，使藥用原輔料生產的潔凈環境與制劑生產相匹配。
3.2 生產潔凈環境監測需要全面化與規范化
懸浮粒子與微生物是潔凈環境的兩個重要參數，風險分析中亦發現二者處于高風險等級。國內外GMP明確要求對懸浮粒子進行動態監測。對于無菌制劑生產的A級環境，懸浮粒子應設置在線實時自動監測系統，對于不同潔凈環境級別的關鍵房間，應做定期監測。國內外GMP要求對微生物制定嚴格的監控方案，定期監測不同潔凈級別房間的浮游菌、沉降菌、表面接觸菌。調研過程中發現微生物監測數值較高的房間為人流、物流區域以及清洗區域，如洗手、更衣室等，該類房間潔凈級別較低。風險分析過程顯示，人員潔凈服攜帶的微生物存在被氣流吹至無菌生產線的風險，因此不能忽視潔凈級別較低房間的微生物控制。另外，潔凈環境懸浮粒子和微生物的監控都應當制定應急處理方案，若發現異常，及時啟動偏差處理措施，排查原因后處理。
風量調節和控制對于潔凈環境也是一個高風險點，潔凈區風量不當或空氣質量不合格容易在無菌制劑的生產過程引入微生物，嚴重影響產品質量。對風量應當定期監測，很多企業對于風量的監測是每季度一次，但監測頻次應盡可能增加，以隨時掌握風量狀態，出現異常時，應立即停產對空調系統進行全面排查，檢查系統設備的運行情況、過濾器是否存在破損或堵塞等，待異常排除后再恢復生產。
溫濕度與壓差是潔凈環境比較常規的監測項目，風險分析發現，該類指標出現異常的可能性很大，生產過程（如配液時的高溫高濕操作）會導致環境溫濕度的波動，應設置實時監控系統進行長期監測，異常波動時由控制系統自動進行除濕降溫處理。壓差是保證氣流從潔凈等級高的區域流向潔凈等級低的區域的一個關鍵因素，對壓差梯度也應實時監測，并有相應自控系統在出現異常時進行風險提示，及時采取措施。
4、結論
在關聯審評審批的背景下，藥用原輔包必須在與制劑生產相匹配的環境下進行生產，生產潔凈環境各參數的異常都會對產品質量及用藥安全造成較大風險，需要對潔凈環境各參數制定嚴格且正確的監測方案，以期為無菌制劑提供良好的質控保障，保障人民用藥安全。
