不溶性微粒系指可流動的、隨機存在于靜脈注射用藥物中不溶于水的微小顆粒，通常采用光阻法(Light Obscuration Particles Count Test)和顯微計數法(Microscopic Particles Count Test)進行檢測。所謂靜脈注射用藥物中不溶于水的微小顆粒是指藥物在生產或應用中經過各種途徑污染的微小顆粒雜質,其粒徑在1μm~50μm之間,是肉眼不可見、易動性的非代謝性的有害粒子(以下簡稱微粒)。
不溶性微粒的來源
①來源于外源污染,如金屬屑、玻璃屑、纖毛、塊狀物等。
②來源于內源產生,如藥品中存在或產生的不溶物、析出的沉淀物、結晶等。
這些形形色色的不溶物不僅直接關系到患者的用藥安全,也可間接反映出藥品是否嚴格按GMP的要求生產,產品的處方、工藝和藥包材的選擇是否合理,劑型的選擇是否得當,因此對不溶物進行嚴格控制很有必要。
一、醫用初包裝不溶性微粒的測試方法
1、參考測試方法標準
針對醫用初包裝，不溶性微粒的參考測試方法有以下四種：
1.1 GB8368:2018
標準名稱：一次性使用輸液器重力輸液式
測試方法：顯微計數法
采樣方式：水洗法
測試方法判斷標準
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒數：Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
其中需要滿足N=Na-Nb≤90
1.2中國藥典：2020 0903不溶微粒檢查法
標準名稱：不溶性微粒檢查法
測試方法：光阻法/顯微鏡法
采樣方式：水洗法
測試方法判斷標準
＜100ml的供試品每份：≥10μm 不超過6000粒；
≥25μm 不超過600粒
≥100ml的供試品：≥10μm 不超過25/ml；
≥25μm 不超過3/ml
1.3YYT 1556-2017
標準名稱：醫用輸液，輸血，注射器具微粒污染檢驗方法
測試方法：光阻法/顯微鏡法
采樣方式：水洗法
測試方法判斷標準
Na=n1*0.1+n2*0.2+n3*5;空白中的微粒數：
Nb=n1*0.1+n2*0.2+n3*5
1.4T/CAMDI 009.1-2020
標準名稱：無菌醫療器械初包裝潔凈度 第1部分：微粒污染試驗方法 氣體吹脫法
測試方法：氣體吹脫法
采樣方式：氣體吹脫法
目前，比較常用的是GB8368及中國藥典的方法，由于GB8368:2018版的標準相對于GB8368:2005標準，計算結果的標準加嚴了，由舊版規定的10個樣品微粒水平平均值作為微粒結果更改為10個樣品微粒水平的和作為微粒結果，由于目前多數包裝材料無法滿足最新版本GB8368:2018的要求，因此YYT 1556:2017開始被越來越多的企業用以做微粒測試方法的參考標準。
2、測試方法
洗脫操作方式
針對滅菌袋：將500ml溶液倒入到袋內，晃洗10次，將溶液倒出到取樣杯，靜置至少五分鐘，將取樣杯放置在取樣臺上，打開攪拌，300轉/分鐘。
針對蓋材/支撐卡：根據產品尺寸大小，選擇取樣杯或超潔凈袋進行清洗，將產品放置在取樣杯或超潔凈袋中，將500ml溶液倒入到取樣杯或超潔凈袋內，晃洗10次，將溶液倒出到取樣杯，靜置至少五分鐘，將取樣杯放置在取樣臺上，打開攪拌，300轉/分鐘，選擇輸液器程序，取樣350ml，進行測試。
測試方式
大粒徑：選擇輸液器程序，取樣350ml，進行測試。
小粒徑：選擇中國藥典程序，取樣5ml/次，測試4次，第一次數據廢棄掉，其余三次測試平均值做為該件產品微粒結果。
取樣數量及結果計算
5件/批
5件產品的平均值作為該批次產品的微粒水平。
二、一次性輸液器不溶性微粒含量的檢測
一次性輸液器是一種常見的醫療耗材，經過無菌處理，建立靜脈與藥液之間的通道，常用于靜脈輸液。它免去了繁瑣的消毒程序，操作方便且節約成本，提高了護理操作的效率，因此被應用在多種醫療場景中。
1、微粒污染實驗
原理：通過沖洗輸液器內腔液體通路表面，收集沖洗液，并用顯微鏡法或顆粒計數器法進行計數。
步驟：試驗前用蒸餾水充分清洗過濾裝置、濾膜和其他器具。
1.先進行空白對照液（10等份500mL水樣）的微粒污染檢測，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三個尺寸分類進行顆粒計數；
2.在層流條件下（符合GB/T 25915.1中的N5級的凈化工作臺），取10支供用狀態的輸液器，各用500mL蒸餾水從靠近藥液過濾器的一端沖洗內腔，然后收集全部洗脫液，按照25~50μm、51~100μm、＞100μm三個尺寸分類進行顆粒計數。
結果測定：
按以下方法計算污染指數限值。
輸液器（試件）中的微粒數：
Na=Na1×0.1+Na2×0.2+Na3×5
空白樣品中的微粒數：
Nb=Nb1×0.1+Nb2×0.2+Nb3×5
污染指數限值：
N=Na－Nb≤90
注：空白液中的微粒數（Nb）應不超過9個。
2、藥液過濾器濾除率實驗
試驗液制備：用直徑為（20±1）μm的膠乳粒子懸浮液作為試驗液，100mL試驗液中約含有粒子1000個。
步驟：
1.按下圖所示的試驗裝置，安裝藥液過濾器，使其與實際使用狀態一致，在藥液過濾器下端約100mm處剪斷輸液器管路；
2.在潔凈的環境中（如有可能，在層流下最佳），用5mL貯存在貯液瓶中的試驗液沖洗藥液過濾器，棄去濾出液；
3.將100mL試驗液通過藥液過濾器，在抽真空條件下，收集經過濾的試驗液，用顯微鏡法或顆粒計數器法進行計數；
4.試驗進行兩次。
結果測定：
按以下公式計算給出過濾器的濾除率，以百分數表示。
式中：
n1——過濾膜上滯留的粒子數；
n0——所用試驗液中的粒子數。
過濾器對膠乳粒子的濾除率應不小于80%。
