摘 要
尼古丁替代療法藥物已廣泛應用于戒煙治療。尼古丁藥用咀嚼膠作為口服和粘膜載藥系統，起效較為迅速且安全性良好，一定程度能夠提高患者依從性。通過檢索國外相關審評報告和文獻資料，本文分析了國內外上市的藥用咀嚼膠情況，對尼古丁咀嚼膠的藥學研究進行了探討，重點關注處方工藝和質量控制（性能檢測）等研究，為其研究開發提供一定的參考。
煙草依賴是嚴重影響人類健康的慢性病，是重大的公共衛生問題。藥物治療是戒煙治療的有效方法，我國于2015年發布了《中國臨床戒煙指南》，有利于指導戒煙干預工作、保護國民健康。尼古丁替代療法（NRT）可以通過替代一些通常從香煙中獲得的尼古丁來幫助吸煙者戒煙。目前我國批準上市的戒煙藥包括為尼古丁舌下片和尼古丁咀嚼膠，另外2種非尼古丁類戒煙藥為酒石酸伐尼克蘭片和鹽酸安非他酮緩釋片。美國《煙草使用和依賴臨床指南》推薦的一線臨床戒煙藥還包括多種尼古丁替代療法藥物，如尼古丁吸入劑、尼古丁含片、尼古丁鼻噴劑和尼古丁貼劑。
藥用咀嚼膠（MCG）作為藥物遞送系統，目前已在歐洲藥典（EP）和美國藥典（USP）（通則<1151>藥物劑型中的Medicated gum）提及。EP對MCG的定義、生產和檢測有專門章節介紹：MCG為主要由咀嚼膠基質組成的固體單劑量制劑，用于咀嚼而非吞咽。其中包含一種或多種通過咀嚼釋放的活性物質，活性物質在唾液中溶解或分散后，用于口腔疾病的局部治療或通過口腔黏膜或胃腸道吸收后的全身遞送。USP在通則<1151>藥物劑型和<1004>黏膜藥物-性能檢測中也對Medicated gum進行了介紹。
本文結合上市藥物的相關文獻，針對尼古丁咀嚼膠從處方工藝研究、質量研究控制等方面探討本品仿制藥藥學研究可以關注的問題。所述內容僅代表個人觀點。
1、 常見的藥用咀嚼膠
1.1 藥用咀嚼膠藥物
從MCG的膠基中釋放后溶解或分散于唾液中，通過局部釋藥或者通過口腔黏膜吸收經頸靜脈全身遞送。目前MCG已廣泛應用于預防治療維生素缺乏癥、疼痛、暈動癥等，也用于戒煙、獲得清新口氣、消毒殺菌、抗齲和抗真菌等。本文列舉了部分國外市售MCG產品，見表1。丹麥費廷藥業公司在MCG釋藥系統研究方面有豐富經驗，上市多個產品，包括Nicorette、Fluorette、Travvell等制劑。
1.2 尼古丁藥用咀嚼膠
目前咀嚼膠國內上市僅有原研產品尼古丁咀嚼膠（持證商McNeil Sweden AB，商品名Nicorette、力克雷），上市規格為2 mg和4 mg。另外曾有Fertin Pharma A/S、GlaxoSmithKline Consumer Healthcare A/S等企業申報尼古丁藥用咀嚼膠上市生產。
國家藥品監督管理局藥品審評中心發布的《化學仿制藥參比制劑目錄》（截至第68批）已公布尼古丁咀嚼膠的4個參比制劑，包括原研進口（編號10-237、10-238，規格分別為2 mg和4 mg，持證商為McNeil Sweden AB）和未進口原研藥品（編號61-64、61-65，規格分別為2 mg和4 mg，持證商為McNeil Denmark ApS，歐盟上市）。
2、 尼古丁藥用咀嚼膠藥學研究探討
2.1 處方工藝
藥用咀嚼膠包含無味的由天然或合成彈性體（elastomers）等組成的膠基（不溶性輔料），可能包含其他輔料，如填充劑、增塑劑、軟化劑、甜味劑、矯味劑、穩定劑和著色劑等。目前合成膠基常被用作膠基彈性體，包括如聚異戊二烯、聚異丁烯、異丁烯-異戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯等。常見的無機填充劑可增加MCG的可咀嚼性，包括碳酸鈣、碳酸鎂、二氧化硅和滑石粉等，有時候蠟（如微晶蠟、石蠟、蜜蠟和巴西棕櫚蠟等）也可以替代填充劑；增塑劑包括甘油酯、丙二醇、卵磷脂和低分子量聚乙烯二醇（PEG）等；甜味劑可以增加甜味提高患者順應性，如糖（麥芽糖、糊精、果糖等）、糖醇（山梨醇、甘露醇、木糖醇等）和人工高強度甜味劑（阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精等）；矯味劑還能掩蓋味道，例如有常見的薄荷、檸檬等。
仿制尼古丁咀嚼膠Nicolex的歐洲審評報告中指出：此仿制制劑采用Nicorette作為參比制劑，Nicolex為矩形包衣咀嚼膠，處方中包含15%尼古丁樹脂酸鹽作為活性物質（API），每片總重為1 150 mg。輔料主要有膠基（包含二叔丁基羥基甲苯， BHT）、碳酸鈣、木糖醇、無水碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙酰氨基磺酸鉀、三氯蔗糖、L-薄荷醇、滑石粉、麥芽糖醇、二氧化鈦麥芽糖醇液體、巴西棕櫚蠟。主要輔料執行EP標準，膠基和矯味劑（薄荷、檸檬和Coolmix）執行了內控標準。同時說明存在主成分過量投料情況。二叔丁基羥基甲苯其作為抗氧劑可以防止尼古丁等的氧化，對其用量進行了研究。無水碳酸鈉和碳酸氫鈉作為緩沖系統，可以調節口腔內pH為弱堿性，有利于咀嚼時尼古丁[尼古丁pKa值為8.2（pKa1）和3.4（pKa2）]的釋放。包裝為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用硬片（PVC/PVDC）和藥用鋁箔。每個泡罩裝有10或12片咀嚼膠片。仿制制劑通常可結合選定的參比制劑等確定關鍵質量屬性，通過處方研究明確輔料種類和用量的篩選依據。若存在過量主成分過量投料，需提供充足的依據。
Nicolex采用的原料藥為尼古丁樹脂酸鹽，是一種非揮發性固體粉末，是由15%尼古丁、61%離子交換樹脂和24%甘油組成的復合物。在弱堿性或弱酸性pH條件下時，尼古丁可以逐漸從離子交換樹脂中釋放。關于尼古丁原料藥，USP、EP、英國藥典（BP）收載了尼古丁，EP收載了二酒石酸尼古丁和尼古丁樹脂酸鹽，USP收載了尼古丁離子交換樹脂。尼古丁為無色或棕色粘性液體，具有揮發性和吸濕性，尼古丁樹脂酸鹽較純尼古丁相對更為穩定。尼古丁含有1個手性中心，EP對其比旋度進行了控制，收載了A-F共7個特定雜質、其他單個雜質和總雜質。
咀嚼膠制備方法常見的包括傳統熱熔法、冷凍后壓片法和直接壓片法。較常使用的傳統方法多為膠基軟化或融化放置在混合器中，活性成分和其他輔料在一定時間內按順序加入攪拌混合形成膠體，后通過擠出機擠出，經一系列的輥將其輥壓形成薄片，添加部分輔料防止膠片粘連等，在受控的溫度和濕度下刻劃切割為膠片（也有包含包衣、拋光等步驟），最后進行包裝。直接壓片法則使用特殊設計的可自由流動、可直接壓實的膠材粉末，通常由多元醇、糖和膠基等混合組成。如已經上市的Cafosa公司的輔料健康膠，可以直接通過常規壓片機生產，較為經濟高效且可處理熱敏性或者水敏感的活性藥物。仿制制劑通常需提供較為詳細的工藝描述，確定關鍵工藝參數及控制范圍、過程控制情況等。列明主要的生產設備信息且能滿足擬定批量要求。對于小規格產品，通常需對混合步驟的含量均勻度進行驗證。
2.2 質量研究與質量標準
關于制劑，尼古丁制劑國內外藥典收載情況包括，英國藥典2020版（BP2020）收載了尼古丁樹脂鹽咀嚼膠、尼古丁舌下片、尼古丁鼻噴劑和尼古丁透皮貼劑等，USP收載了尼古丁離子交換樹脂咀嚼膠和尼古丁透皮貼劑。中國藥典目前尚未收載尼古丁及相關制劑。
質量屬性通常應包括但不限于性狀、鑒別、有關物質、溶出度和含量等。另外EP對藥用咀嚼膠檢測提出了一些要求，包括“2.9.40”劑量單位均勻性、“2.9.6”含量均勻性、“2.9.5”質量均勻性和“2.9.25”溶出度。在建立質量標準時通?？梢越Y合藥典收載情況和制劑特性等擬定適宜項目，容易遺漏判定依據（如含量均勻度、溶出度等是否按中國藥典判定）。例如Nicolex的歐洲審評報告中指出：放行標準中包括性狀、氣味、含量、尼古丁鑒別、體外溶出、有關物質和微生物限度，在貨架期標準中包括性狀、含量、有關物質和體外溶出。
溶出度是有效控制產品質量的重要指標，需擬定合理的方法和限度。MCG在固體狀態時幾乎無釋放，無法用常規溶解試驗進行檢測。在進行溶出度測定時首先需要模擬人體咀嚼過程。EP收錄了2種MCG的體外溶出特殊裝置，2種裝置都經過了充分的研究和文獻報道，是MCG質量控制和研究開發中進行藥物溶出測試的有力工具。
裝置A，樣品放置在溫度受控的中央咀嚼室中，并受到2個相反方向繞軸旋轉的水平活塞的旋轉力以模擬咀嚼過程。垂直活塞用于確保MCG保持在合適的位置。
裝置B，最早由Wennergren 等設計并已收錄入EP7.4版。咀嚼膠測試儀包括1~6個咀嚼模塊。每個模塊由1個試驗池、1個帶有上咀嚼面的垂直軸、1個帶有下咀嚼面的基礎室、1個用于上下咀嚼動作的裝置和1個用于垂直軸的旋轉裝置等組成。在測試過程中，通常MCG放置在下咀嚼面上，可以夾在上下咀嚼面上的2個圓形塑料網之間，比如可以使用孔徑為1.4 mm、直徑為0.405 mm的尼龍網等。上下咀嚼面之間的距離可以設置為最大5 mm，旋轉角度約為20°。MCG是由上下咀嚼面帶動模擬咀嚼。咀嚼程序通常為上咀嚼面圍繞其軸線旋轉（不能上下移動），下咀嚼面通過裝置上下移動（不能旋轉），基礎室跟隨下咀嚼面運動。通過下咀嚼面的上下移動以及上咀嚼面的剪切（旋轉）運動，從而對MCG進行咀嚼，同時局部攪拌溶出介質。上咀嚼面為扁平的，下咀嚼面邊緣向上成45°角（呈平底的碗狀），以防止在咀嚼期間藥用咀嚼膠的滑動。目前裝置B已有市售產品，例如瑞典AB FIA Odarsl vs mlla公司官網有具體產品介紹、相關文獻和使用視頻等，可以幫助較為直觀的理解裝置B具體使用測定過程。
EP建議在使用此2個裝置時，需考慮咀嚼頻率，溶出介質的組成、體積和溫度，取樣時間和方法、咀嚼膠內殘留物或溶解介質內物質的分析、分析方法等。通常在咀嚼室（或基礎室）中加入pH值為6的磷酸鹽緩沖液20 mL（也可為其他介質），通過外部電動設備（裝置A）或使用恒溫裝置（裝置B）將介質溫度保持在（37±0.5）℃，設置恒定的咀嚼頻率最高達每分鐘60次。在擬定的咀嚼時間停止咀嚼，通過合適的方法取樣，測定溶出介質或者MCG殘留物內的主成分含量。需連續對6片MCG進行試驗。
2.3 穩定性研究
穩定性研究通常參考ICH相應的指導原則進行，明確各規格穩定性樣品的批次、批量、生產日期、考察條件等，確定穩定性考察方案。例如Nicolex的歐洲審評報告中指出：采用商業化規模的批次進行了加速條件（40 ℃/75% RH）、長期條件（25℃/60%RH）和中間條件（30 ℃/65% RH）的穩定性試驗。另外考察了凍融、光穩定性等。因為加速條件下穩定性明顯變化，且結合24個月長期穩定性數據，擬定了貯藏條件“貯藏溫度不得高于25 ℃”，擬定有效期為24個月。
3、 討論
我國目前尼古丁替代療法藥物的研發相對緩慢，暫無國產尼古丁咀嚼膠上市。尼古丁咀嚼膠仿制制劑在進行藥學研究時，可以結合國外審評報告等文獻資料對參比制劑進行分析，對咀嚼膠特殊的檢測項目（特別是溶出度研究）著重分析，通過擬定合理的質量標準和控制限度，制定科學的質量控制策略。
