【問】我想咨詢下，對于無菌生產(chǎn)制劑企業(yè)，與產(chǎn)品直接接觸的膠塞是否能重復(fù)清洗滅菌？如果可以，一般建議的頻次是多少？需要開展膠塞相容性試驗嗎？只進(jìn)行穩(wěn)定性考察，能否接受？

【答】無菌制劑生產(chǎn)中與產(chǎn)品直接接觸的膠塞原則上不允許重復(fù)清洗滅菌，如企業(yè)擬重復(fù)清洗滅菌，必須開展研究，要有數(shù)據(jù)證明重復(fù)清洗滅菌后的膠塞對產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性等不產(chǎn)生任何不良影響。感謝您對我們工作的理解和支持。

缺陷案例：

案例一：國家藥監(jiān)局對珠海某藥企的飛行檢查通報：關(guān)于注射用克林霉素磷酸酯使用的橡膠塞，企業(yè)允許已滅菌未使用的零頭膠塞退回倉庫進(jìn)行第二次清洗滅菌使用，但未開展膠塞二次滅菌的風(fēng)險評估和質(zhì)量分析。部分膠塞經(jīng)三次清洗滅菌后使用。

檢查結(jié)果：不合格，收回GMP證書。

案例二：FDA對Unique Pharmceutical, Ltd的檢查報告：

Container closure systems do not provide adequate protection against foreseeable external factors in storage and use that can cause deterioration or contamination ofthe drug product. 

容器封閉系統(tǒng)不能提供足夠的保護(hù)，防止在儲存和使用中可預(yù)見的外部因素導(dǎo)致藥品變質(zhì)或污染。

Specifically, your phannacy techn icians repeatedly sterilize rubber vial stoppexs by autoclave, but there is no procedure that limits the numbet- o f times a stopper may be autoclaved. On 3/17/2014, we observed a technician using previously autoclaved rubber stoppers to fill an autoclave bag and re-load the autoclave. This allows for a minimum oftwo autoclave cycles accumulated fur those stoppers used during the processing of Dexamethasone Acetate 8mglmL, lot #86972.

具體來說，你們的技術(shù)人員使用高壓滅菌器對玻璃瓶橡膠塞進(jìn)行重復(fù)滅菌，但沒有程序限制對膠塞進(jìn)行高壓滅菌的次數(shù)。2014年3月17日，我們觀察到一名技術(shù)人員使用之前已經(jīng)高壓滅菌的橡膠塞放入高壓滅菌器滅菌。這使得在生產(chǎn)醋酸地塞米松（8mg/mL，批號86972）期間使用的膠塞至少累積兩次高壓滅菌器循環(huán)。