摘要: 本文列舉了部分國內外監管機構發布的咀嚼片相關技術要求，并結合我國藥品審評實際，分析咀嚼片注冊申報資料中的常見問題。本文旨在探討研發咀嚼片時應考慮的關鍵問題，以避免或減少在臨床使用中的不良事件發生，提高患者的可接受性，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。

咀嚼片與普通片劑和膠囊劑相比，服用方便，即使在缺水的條件下也可以按時用藥，特別適用于吞咽困難或胃腸功能較差的患者，可減少藥物對胃腸道的負擔; 與口服混懸液相比，攜帶更方便，給藥劑量更精準; 對于兒童患者，因咀嚼片有易于接受的顏色和形狀，且通常具有良好的口感，使兒童不再懼怕服藥，順應性良好。

筆者列舉了部分國內外監管機構發布的咀嚼片相關技術要求，并結合審評經驗，對咀嚼片上市申請提交的申報資料中常見的問題進行探討，以期為咀嚼片研發提供參考。

1、 國內外監管機構對咀嚼片研發的基本要求

FDA 于2018 年8 月正式發布了《咀嚼片的質量屬性考慮》，為工業界研發咀嚼片時需要重點考慮的質量屬性提供技術指導。為避免或減少咀嚼片藥物在臨床使用中的不良事件發生，提高患者的可接受性，國家藥品監督管理局藥品審評中心參考國內外監管機構發布的相關技術要求及國內外藥典，并結合國內研發現狀，于2023 年2 月正式發布了《咀嚼片( 化學藥品) 質量屬性研究技術指導原則( 試行) 》。本文列舉了部分國內外監管機構發布的咀嚼片相關技術要求，具體見表1。

2、 咀嚼片注冊申報的常見問題思考

在以往的咀嚼片藥物開發中，在處方中通常不加崩解劑，并存在對咀嚼片的質量屬性究和控制不夠充分、對咀嚼片生物等效性試驗服藥方式缺乏研究等問題。以下就咀嚼片注冊申報中常見問題進行分析，并提出建議。

2．1 處方中輔料選擇依據不足

咀嚼片因其本身固有的特點及普通片劑不具備的優點，在臨床用藥上具有特殊的價值，尤其是在兒童用藥方面［6］，且由于咀嚼片在口腔中嚼碎停留，因此對口感和外觀等要求相對更高［7］，常在處方加入不同的香精、著色劑等，以改善口感和外觀，部分咀嚼片輔料種類復雜，因此，結合患者用藥人群特點、輔料功能和安全性、參比制劑輔料種類、產品口感等情況分析產品處方組成的合理性十分重要。申請人常在處方篩選方面存在缺陷，審評對于該類問題具有較高的發補率。

EMA 發布的兒童用藥處方選擇的相關指南中說明［8］，鑒于許多著色劑與過敏反應和其他不良反應有關，除非必要，在兒科處方中應避免使用著色劑。國家藥品監督管理局發布的《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則( 試行) 》也提示了部分輔料在兒童人群中使用時的潛在風險。盡管一些申請人結合FDA IIG 數據庫及原研產品特性說明了添加香精和著色劑的依據，但為證明產品中未引入額外的風險，建議申請人首先評估香精和色素使用的必要性。如確需使用，應進一步提供所用香精和色素用于兒童的系統性( 包括臨床副作用) 安全評估資料。明確香精所有組成成分，提供其在已上市藥品( 適應人群應包括兒童) 中使用的相應證明，并參考《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則》和食品安全國家標準等相關要求，結合臨床服用劑量和文獻數據，對各輔料( 尤其是甜味劑、香精和色素) 的用量進行評估。重點關注天然著色劑可能引入過敏風險［9］，同時，部分香精中可能含有醛類毒性物質，應對醛類等毒性物質在兒童用藥中的安全性進行評估。

此外，FDA 于2018 年8 月發布的咀嚼片關鍵質量屬性相關考慮指南中指出“咀嚼片會出現整片吞咽的情況，故要求較短時間內崩解以防止胃腸道阻塞”［1］。《咀嚼片( 化學藥品) 質量屬性研究技術指導原則( 試行) 》中指出，為促進藥片的崩解和活性成分的溶出，建議在處方中適當加入適宜的崩解劑［3］。國內制藥企業在咀嚼片處方開發過程中，容易忽略崩解時限的研究，缺少對處方中崩解劑使用的相關評估。例如某咀嚼片處方中未使用崩解劑，而在生產過程中僅對硬度進行控制，且在質量研究中未對崩解時限和溶出度研究。該控制策略容易導致產品崩解時限或溶出度不符合要求。建議參考FDA 指南及USP ＜ 2 ＞ Oral Drug Products—Product Quality Tests 要求［1， 10］，對崩解時限進行研究，如有必要，應進一步對處方合理性進行評估。企業經補充研究，最終以崩解時限、口感、硬度和脆碎度為指標，在原申報處方基礎上，添加一定比例的崩解劑，考察了新工藝驗證樣品在多種溶出介質中溶出行為，且在穩定性研究中對崩解時限、溶出度及硬度等進行了研究。將溶出度檢查項訂入標準，降低了制劑崩解相關質量風險，防止片劑在患者尚未咀嚼完全的情況下對胃腸道發生的阻塞［7］。

2．2 缺乏對患者可接受性的研究

某些咀嚼片藥片較大、硬度較高，或使用了異形片形，進行患者可接受性研究對于保證咀嚼片臨床用藥安全具有重要影響。目前部分咀嚼片注冊申請中，企業未能提供患者可接受性相關研究資料，或提供的驗證資料不全面，如缺少對片形、大小、硬度范圍及咀嚼難易程度的研究。

中國和EMA 發布的兒童、老年用藥藥學開發相關指南中均對片劑的大小、形狀進行了關注。對于兒童用藥，片劑的大小和形狀會影響兒童能否順利吞咽藥片。由于目前各年齡段兒童對片劑的大小、形狀和數量可接受性的相關研究數據有限，故藥物開發時應就片劑大小和形狀的選擇提供適當的研究資料或臨床證據。美國FDA 發布的《片劑、膠囊劑仿制藥的大小、形狀和其他物理屬性的研究技術指導原則》［11］明確了片劑仿制藥的具體要求。仿制藥和原研藥外觀大小設計要求見表2。此外，FDA 發布的咀嚼片關鍵質量屬性相關考慮指南鼓勵申請人在產品研發期間累積和提交咀嚼難度指數的相關數據。

建議收集與患者可接受性和體內行為的相關信息，如易吞咽性、咀嚼難易程度等。結合收集的相關信息對所開發產品的患者可接受性和體內行為等進行全面分析和評估，必要時對處方工藝進行優化，以提高患者的可接受性。

2．3 關鍵質量屬性研究不全面

以往的咀嚼片藥物開發中，通常存在對咀嚼片的質量屬性究不夠充分，尤其是硬度、崩解時限及溶出度等關鍵質量屬性，易導致其在臨床使用中發生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼導致的胃腸道梗阻、片劑硬度過大導致牙齒損傷以及引起其他食管刺激等，或者因整片吞咽或不完全咀嚼造成活性成分未在規定時間內充分的溶出。這也是目前咀嚼片注冊申報中常見的問題。

例如某咀嚼片仿制藥，處方組成及形狀大小參照原研進行設計，質量控制方面僅對自制制劑的硬度、崩解時限和溶出度進行研究，但未訂入標準，且工藝驗證批硬度檢測結果高于《咀嚼片( 化學藥品)質量屬性研究技術指導原則( 試行) 》及FDA 咀嚼片關鍵質量屬性指南的常規要求( 12 kp) 。忽略對硬度范圍關鍵質量屬性的充分研究和控制最終可能會影響藥品質量、安全性和有效性。硬度太大，則服用時不易嚼碎，影響口感; 硬度太小，則片劑在貯存、攜帶時易破碎［6］。建議提供制定硬度控制范圍的依據，說明其控制范圍的合理性，包括研究證明產品對于目標人群易于咀嚼的相關資料。

一般而言，建議將溶出度檢查項列入咀嚼片終產品質量標準。但是對于質量標準中沒有溶出度檢查項且不適于或者有充分依據支持不必進行溶出度試驗的咀嚼片，建議結合研究結果制定崩解時限的合理控制策略［3］。例如鋁碳酸鎂咀嚼片為無機鹽類局部作用藥物，國內外藥典收載的本品標準中均無溶出度控制項。如未對該產品的崩解時限進行研究和控制，則可能帶來腸梗阻等臨床用藥安全的風險，建議參考《咀嚼片( 化學藥品) 質量屬性研究技術指導原則》，將崩解時限訂入質量標準，根據實測結果擬定合理限度。同時參考《關于胃腸道局部作用藥物、電解質平衡用藥仿制藥質量和療效一致性評價及特殊藥品生物等效性試驗申請有關事宜的意見( 征求意見稿) 》，重點關注其在人工胃液中的崩解時限。對自制品與參比制劑的崩解時限進行對比研究。

此 外，還應對影響體內行為的關鍵質量屬性進行全面考察，以確保體內生物等效。國內制藥企業在咀嚼片研發中，一般進行了溶出度研究，但容易忽略在模擬生理介質中考察溶出性能。建議參照Quality Attribute Considerations for Chewable Tablets Guidance for Industry 和《咀嚼片( 化學藥品) 質量屬性研究技術指導原則》，模擬空腹和餐后狀態，選擇合適的溶解介質( 如加酶胃液和腸液) 評價咀嚼片的溶出行為。如該產品適用于兒童，建議根據不同年齡段兒童生理特點，開展相關研究，選擇符合目標患者人群特征的生理介質進行體外實驗。

2．4 缺乏對部分咀嚼片服用方式與生物等效性關系的研究

與整片比，咀嚼后的片劑相當于進行了簡單粉碎，由于其在體內的顆粒大小導致的比表面積差異，其溶出行為與未進行粉碎的片劑可能會有較大的區別［12－13］。因此， 生物等效性( bioequivalence，BE) 試驗中咀嚼片服用方式不同( 充分咀嚼或整片吞服) 可能導致試驗結果不同。國內外指導原則或指南均提及咀嚼片BE 試驗給藥方式的相關要求，具體見表3。

目前某些咀嚼片藥品注冊申請中，企業通常未能提供必要的服用方式與BE 相關性研究資料，尤其對于某些FDA 說明書中對服用方式有特殊說明的咀嚼片，建議企業在BE 試驗中關注此類問題。例如拉替拉韋鉀咀嚼片，FDA 公開審評信息對該產品在說明書中是否需明確規定咀嚼服用進行了討論［17］。因此，建議對其在國外進行的藥代動力學和關鍵臨床試驗中制劑服用方法進行匯總，對制劑咀嚼后服用與直接吞服可能引起的藥代動力學差異進行評估，為說明書中的患者服用方法提供科學支持。

2．5 部分咀嚼片改良型新藥缺乏臨床優勢依據

對于低齡兒童，咀嚼片的價值在很大程度上受患兒合作程度和咀嚼功能發育的限制。《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則( 試行) 》中明確指出“對于片劑，應充分考慮到由于兒童不愿意或無法按照說明書服用口崩片和咀嚼片導致的窒息風險，此類制劑的最大片徑和口感也需要特別關注”。國內制藥企業在咀嚼片改良型新藥立題時，常常不能充分評估咀嚼片改良型新藥開發的臨床優勢以及研發依據。建議參考《兒童用藥( 化學藥品) 藥學開發指導原則( 試行) 》、《兒童用化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則( 試行) 》等相關指南和技術要求，提供開展臨床研究立題合理性的依據。

例如申請將普通片改為咀嚼片且適應證包含兒童用藥的某改良新藥，建議分析由普通片改良為咀嚼片時對于各種年齡段的患兒分別具有何種臨床優勢，同時分析不同年齡段兒童對咀嚼片整片大小和性狀的接受性。并建議評估是否每個年齡段都可以做到充分咀嚼，若無法充分咀嚼是否對產品的吸收利用產生實質性的影響。

3、 結語

咀嚼片作為一種在口腔中咀嚼后吞服的片劑，臨床服用方便，尤其適用于兒童、老人、吞咽困難或胃腸功能較差的患者，其藥學研究應重點關注。但目前多數申請人提交的申報資料質量尚需改善。申請人應基于質量源于設計( QbD) 的理念進行咀嚼片開發，在研發過程中，需對咀嚼片的質量屬性進行全面的分析和研究，結合研究結果制定合理的控制策略，以確保終產品始終滿足預期的質量要求。

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內容來源：藥學研究  2024年10月