侵入性腦機界面可以恢復運動、感官和認知功能。然而，由于植入的手術風險和次優的長期可靠性，它們的臨床采用受到了阻礙。本文強調了侵入性技術對臨床相關電生理學的機遇和挑戰。討論了最有可能促進侵入性神經界面臨床翻譯的神經探針的特征，描述了顱內電極可以獲取或產生的神經信號，導致其失敗的非生物和生物因素，以及新興的神經接口架構。
中樞神經系統的損傷會導致虛弱的損害。在許多情況下，個體保持認知健康，神經系統的完整部分向身體無法反應的部位發送和接收神經信號。對于這些患者來說，腦機接口（BMI）可以作為大腦和外部世界之間的管道。
BMI由三個部分組成：傳感器，用于直接從大腦獲取神經信號；解碼器，用于計算地將信號轉換為命令；以及效果器，這是由命令控制的外部設備。例如，在侵入性運動專業論文中，傳感器是植入皮層的細胞外電極陣列，解碼器是在外部硬件上運行的算法，效應器可以是計算機光標或機器人四肢。通常，對于這些類型的侵入性系統，只有電極的柄（攜帶記錄或刺激位點的部分）被植入大腦；電子設備（如放大器和濾波器）和電纜在身體之外。
由于在患者大腦中植入電極所涉及的風險，侵入性電極的臨床翻譯需要長期療效的證據來證明風險。大量精力致力于改善侵入性神經界面。討論了臨床相關電生理學的概念和系統，并總結了最有可能促進侵入性BMI臨床翻譯的神經探針的特征。我們描述了基于電極的系統（高頻尖峰和低頻局部場電位（LFP））記錄的神經信號，顱內電極如何獲取或產生信號，導致顱內電極失效的非生物和生物因素以及新興的神經接口架構。
Neural signals
簡而言之，用植入電極的電壓痕跡記錄的細胞外電生理變化包括兩個貓的信號：高頻尖峰，代表單個神經元的奇異貢獻；以及低頻LFP，代表神經元群體的平均年齡活動（圖1a）。這些信號類型在細胞外電生理記錄中的存在取決于電極的幾何形狀和材料，以及電極與鄰近神經元的距離。大型電極有效地“看到”更多的組織，這導致更多的信號平均，從而在主要由LFP組成的記錄中。類似地，遠離特定神經元的電極不太可能識別神經元對背景細胞活動的具體貢獻；然而，電極將獲得周圍所有神經元的平均LFP。
Fig. 1 | Neural signals and traditional probe architectures.
The electrode–tissue interface
優化電極-組織界面對于獲得高質量的神經信號和有效刺激神經問題是必要的。組織環境是一種充滿離子種類的水電解質。當插入電極（通常為金屬）時，電極內的任何未屏蔽電荷都會吸引與之相反極性的溶解離子（極性水分子也會被吸引和對齊）；這些電荷在電極表面附近積累，產生表面電荷（由此產生的電荷再分配被稱為電雙層）。可以形成兩個電荷平面，一個在電極表面下方，另一個在電解質中（這些層的厚度取決于電解質的濃度和電極材料）。這些緊密定位在接口的兩側，一起類似于電容器（圖2a）
Fig. 2 | Electrode–tissue interface and electrode coatings.
Abiotic failure modes
設備損壞導致的非生物故障模式包括設備的機械損壞（如基板斷裂或鉛或連接器損壞）、導體腐蝕和包裝故障。鉛或連接器損壞發生在具有絕緣導體將電極與電子設備連接的裝置（圖3a）。導體腐蝕是任何裸露金屬的問題，無論是電極還是包裝的一部分。從歷史上看，許多植入式神經刺激器的鈦外殼一直被用作返回電極，增加了這種風險。腐蝕是由于從金屬表面去除金屬離子的不可逆的法拉達離子反應造成的。被動腐蝕在沒有任何施加電壓的情況下發生。相反，由于電解質中不同暴露的金屬而形成的電鍍對會導致它們之間的電動勢（EMF）。由于電極周圍局部環境的變異性，即使在識別金屬中也會發生這種情況。EMF驅動腐蝕性氧化還原反應。雖然小電磁場的溶解率通常可以忽略不計，但電極電位截然不同的不同金屬可以產生大型電磁場，其中陽極腐蝕是一個嚴重的問題。例如，發現鍍金鎢微線會腐蝕。
Fig. 3 | Abiotic failure modes.
Biotic failure modes
生物衰竭模式源于對植入裝置的組織反應。異物反應很復雜，在其他地方提供了對植入異物反應時激活的分子途徑的透徹描述。簡而言之，設備植入物造成的細胞和血管損傷會觸發免疫反應，其中激活的小膠質細胞被招募到植入部位。這些激活的微膠質細胞釋放促炎細胞因子，導致植入部位周圍的神經變性，并招募參與免疫反應的其他細胞類型（如單核細胞和中性粒細胞）。隨著時間的推移，招募到植入部位的活性星形膠質細胞可以形成一個緊密的擴散屏障，通常被稱為“膠質鞘”（圖4a）。這個護套將健康組織與電極分開，阻止了測量或刺激的有效接觸。
Fig. 4 | Biotic failure modes.
Translational challenges
安全驅動設計的臨床可轉換系統必須考慮幾個因素。在本節中，我們重點介紹無線設備、安全植入方法以及可植入神經技術商業翻譯的臨床相關工作。
Wireless and tetherless devices
無線系統已經開發出來，以解決與布線和基座相關的安全問題和行動不便。對于檢查，帶有射頻無線收發器的猶他州陣列通過消除經皮線來消除感染途徑。此外，無線皮層電圖設備既沒有經皮線，也沒有經顱線。文獻表明，無繩植入物可以顯著減少神經病變，并直接增加植入物周圍的神經元活力。
大腦分布式傳感器的開發是由對無束縛、無線和小型化設備的渴望驅動的。一個例子是為分布式皮層傳感而設計的500微米×500微米×35微米“神經粒”芯片。每個芯片有兩個金電極，并用原子層沉積的SiO2和HfO2交替層密封。電力通過1 GHz的近場感應耦合輸送到芯片。然而，通過組織等水介質的電磁功率傳輸通常是相當有損的，隨著植入物變小，它們有效獲取功率的能力會降低，為了克服這一點，Neurograins使用三線圈設置，其中皮層表面的中間線圈將信息從傳感器傳遞到皮膚上的更大線圈。
Clinical testing and commercialization
克服技術障礙以證明臨床有效性和安全性至關重要，但不足以進行臨床翻譯。當與人類疾病的許多藥理干預措施相比較時，只有少數植入式醫療設備成為標準 clini-cal 治療方法。由于工程因素以外的考慮，許多用于神經系統疾病的植入物通常被認為是“最后手段”的選擇。首先，獲得安全性和有效性數據以與現有藥物療法競爭是一個漫長、昂貴和令人擔憂的過程；學術資助、學位周期和出版動態通常不利于進行這些類型的多年期研究。其次，學術環境歷來獎勵概念驗證研究和最先進的演示；相比之下，臨床翻譯需要在演示中通常不存在的活動中投入時間和金錢，例如可擴展制造的設計，對質量控制和系統設計的理解，供非工程師使用。第三，私營部門學術工作的商業化受到長期監管過程、早期工作的技術風險以及設計新療法時普遍缺乏先例或比較因素的阻礙。
通道計數高的侵襲性BMI可能會在未來幾十年產生臨床影響。然而，這一承諾的實現取決于克服一些后勤和技術挑戰，特別是長期證明安全有效的系統問題。證明侵入性神經界面的壽命可以超過10年，需要識別體內不會降解的物質系統，并證明慢性免疫反應可以有效管理。持續縮小刺激電極的尺寸也將推動對每個非法拉達電荷注入或具有高電荷注入能力的電極材料的研究，而不會在刺激期間造成傷害。無線方法將實現用于治療大腦深部區域和皮層的完全植入式系統。
整合所有這些技術并不容易，即使可以創建理想的電極，也必須克服任何伴隨的手術障礙。然而，降低植入風險的自動手術程序，加上新興電極架構（如不敬的傳感器）支持的先進植入范式，為臨床和植入電生理學帶來了光明的未來。
原文：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01021-5
