分享一下Lufotrelvir工藝研究的文獻
最初路線
化合物3，先制備氯代酮4，去Boc得到化合物5，構建酰胺鍵得到化合物6，再脫Boc得到化合物7
化合物7和化合物9，經酸胺縮合得到化合物8
化合物8，和帶拉電子基團的羧酸鈉反應，然后水解引入羥基得到化合物1，再引入磷酸酯基團得到化合物2。
化合物9的制備，安全性不好
化合物3制備化合物4，放大重現性不好
化合物2因為工藝問題，穩定性不好。
多步中間體存在穩定性問題，控制點不夠。
改進路線
思路：改變片段的拼接順序，最后引入化合物3片段，更多的結晶分離點，易于質量控制。
吲哚環酰胺片段13的研究
路線A
化合物9A和草酸二乙酯，先叔丁醇鉀條件發生親核取代，再水解反應，雷尼鎳還原硝基后，酸處理關環得到吲哚環羧酸9
再和化合物14進行酸胺縮合得到化合物15，堿的選擇是關鍵，三乙胺也會導致消旋，吡啶或者N-甲基咪唑消旋風險低。
水解甲酯，同樣不能選擇堿性，采用酸性水解，溫度不能高，高了會導致甲醚鍵斷裂。
路線B
路線A路線可行，但是供應商不能穩定供貨，開發了路線B
化合物9C在LDA條件下與DMF作用引入甲酰基9D，再銅催化關吲哚環得到化合物9E
反應的關鍵是Ullmann反應引入甲氧基，配體很關鍵，研究發現草酸酰胺的配體效果更有效，DEPO或者DMAPO。
內酰胺片段5的研究
最初路線采用氯碘甲烷構建氯代酮，放大重現性不好
改用氯乙酸法，采用傳統反應釜LiHMDS和叔丁基氯化鎂都可行，但是改用流動反應，因為鋰鹽溶解度的問題，反應不如叔丁基氯化鎂好。
采用對甲苯磺酸去除Boc可得固體，鹽酸或者甲基磺酸只能得到油。
酰胺鍵8的構建研究
化合物13和化合物5制備化合物8
化合物13堿性環境容易消旋
最初條件采用HATU，-20度下，滴加DIPEA，10-20g規模可接受，放大到500g消旋嚴重，和DIPEA滴加速率導致體系pH值有關。
繼續研究采用Zn(OTf)2 和EDCI組合，可以在一定程度抑制消旋，放大到600g，供毒理批物料需求。
工藝的繼續研究
雖然采用采用Zn(OTf)2試劑可以抑制消旋雜質，但是化合物5自身的各種二聚雜質很難控制，導致收率很低。
調整順序，改進策略
采用化合物25為底物，先和化合物13進行酸胺縮合，再制備氯代酮。
采用MEK或者丙酮為溶劑，采用EDCI和HOPO組合，DIPEA為堿，反應結果想對最好。
化合物31質量很好，可直接用于下一步制備氯代酮化合物8
氯代酮8的制備研究
篩選
硫葉立德法和氯乙酸或者氯乙酸酯法，對比后選擇氯乙酸/叔丁基氯化鎂法
研究
底物結構中含有四個質子，需要消耗額外的叔丁基氯化鎂，當量需求大。
大過量叔丁基氯化鎂的使用有助于脫氯雜質的產生
初步研究加三乙胺可以抑制脫氯雜質，進一步研究發現有親核性的N-methylpiperidine或者N-methylpyrrolidine更有助于抑制脫氯雜質。.
加料順序
底物31和氯乙酸緩慢滴加到叔丁基氯化鎂和N-甲基哌啶的THF中，有助于雜質控制
化合物31氯乙酸/叔丁基氯化鎂制備氯代酮，反應過程類似依托考昔的某步反應
制備API的后續路線
參考文獻:https://doi.org/10.1021/acs.oprd.2c00375
