緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長效作用的制劑。其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。緩釋制劑有以下優(yōu)點：a對半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)；b血藥濃度“峰谷”波動小，血濃平穩(wěn)，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度范圍（治療窗）之內(nèi)以維持療效；c可較少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。本文將著重介紹緩釋微丸包衣工序需研究的重要參數(shù)。
緩釋包衣需要用到流化床，流化床由進(jìn)風(fēng)處理單元，主機(jī)單元，出風(fēng)處理單元，噴霧單元，出料單元，進(jìn)料單元，氣動執(zhí)行系統(tǒng)，電氣控制及操作系統(tǒng)等八部分組成。
流化床工作原理：流化床由進(jìn)風(fēng)系統(tǒng)，加熱柜，底部進(jìn)風(fēng)室，頂噴制粒物料曹，噴霧擴(kuò)散室，底噴包衣物料槽，速度調(diào)節(jié)擴(kuò)散室，帶過濾器的除塵室，高壓風(fēng)機(jī)等部件組成。自下而上的進(jìn)風(fēng)氣流穿過物料槽底部篩網(wǎng)推物料向上運(yùn)動，只要空氣流動的能量大于物料粒子受到的重力，使底部的物料形成渦流狀移動。在氣流的推動下，進(jìn)入擴(kuò)散（噴霧）室。由于擴(kuò)散室的空間比物料槽的空間要大，這樣擴(kuò)散室內(nèi)的空氣流速就比物料槽要低。因此在擴(kuò)散室內(nèi)物料粒子速度降低。當(dāng)物料粒子的重力克服了進(jìn)風(fēng)氣流自下而上的推力，物料粒子就下落，回到料槽的邊緣區(qū)。在整個生產(chǎn)過程中，物料在料槽及擴(kuò)散室內(nèi)上下來回運(yùn)動，形成了不規(guī)則的循環(huán)流化態(tài)。同時由于料槽有一定的角度，保證物料在料槽內(nèi)的移動狀態(tài)很強(qiáng)烈，使粒子在床體內(nèi)處于一個升降速度過程，也稱為流化態(tài)。
包衣是指對十分精細(xì)均勻的顆粒進(jìn)行包復(fù)數(shù)層漿膜，不希望有團(tuán)聚現(xiàn)象出現(xiàn)，在包衣過程是嚴(yán)格受到控制的。在標(biāo)準(zhǔn)流化床里的底噴裝置是用烏斯特高速包衣單元，代替了頂噴物料槽和擴(kuò)散（噴霧）室，它包括下列部件，帶d底噴霧化器的錐形物料槽及推車，圓錐形擴(kuò)散室。通過底噴物料槽，物料槽底板及內(nèi)部分隔導(dǎo)流筒的適當(dāng)設(shè)計可幫助實現(xiàn)理想的產(chǎn)品運(yùn)動效果（有序的流化效果），即氣流通過特殊的氣流分布板，進(jìn)入物料槽，在內(nèi)部分隔導(dǎo)流筒的作用下穩(wěn)定的控制顆粒進(jìn)入內(nèi)部分隔導(dǎo)流筒包衣區(qū)，使其成個體分散狀態(tài)，消除顆粒間的粘滯，內(nèi)部分隔導(dǎo)流筒到氣流分布板的間距可調(diào)節(jié)。在高速包衣過程中，霧化器位于流化層中，并以同一方向噴液霧化，產(chǎn)品緊貼霧化器或以更近的距離通過霧化器。這樣噴液速度不是由空氣的干燥能力控制。而是由包覆材料的性質(zhì)（黏性）和緊鄰霧化器周圍的霧化區(qū)域控制的。所以，第一關(guān)鍵就是這個區(qū)域，霧化用空氣和流化態(tài)空氣之間的速度梯度在霧化器附近形成負(fù)壓區(qū)，內(nèi)部分隔導(dǎo)流筒外顆粒狀物料會被吸引到這個區(qū)域的中心，并進(jìn)入液體噴霧中正在形成霧化的最濕的區(qū)域中。要控制可能出現(xiàn)的嚴(yán)重粘結(jié)問題，噴液速度必須降低，這使得干燥能力得不到充分應(yīng)用。而烏斯特的設(shè)計可使顆粒只接觸完全霧化的區(qū)域。這樣剩余的過量干燥能力就可被利用上，噴液速度可以大幅上升，由于顆粒不靠近噴流形態(tài)的最濕部分，粘結(jié)因此得以大幅降低甚至消除。
某緩釋微丸A工序為上藥層、緩釋層、保護(hù)層。
包衣微丸工藝流程圖、需要考察的參數(shù)及考察項目見下圖。
進(jìn)風(fēng)流量
流動空氣是顆粒循環(huán)流動的動力;分布板將氣流分成兩股：中央?yún)^(qū)氣流速約2-10米/秒，周圍區(qū)約0.2-1米/秒，高速氣流形成負(fù)壓，使懸浮態(tài)顆粒流向?qū)Я鞴芟路剑桓咚贇饬魍苿宇w粒經(jīng)導(dǎo)流管上沖；沖頂顆粒轉(zhuǎn)向氣壓較低的周圍，再借自身重力下落。進(jìn)風(fēng)流量影響流化狀態(tài)，從而影響包衣均勻性（即含量均勻度）；
進(jìn)風(fēng)流量及其分布對流化狀態(tài)的影響見下圖2.
圖2：進(jìn)風(fēng)流量及其分布對流化狀態(tài)的影響
分布板
當(dāng)投料量大、顆粒粒徑和比重較大時，或者周圍區(qū)顆粒流動不暢時，選用周圍區(qū)開孔較大的分布板，反之則選用較小的分布板。分布板影響流化狀態(tài)，從而影響包衣均勻性（即含量均勻度）；
分布板對流化狀態(tài)的影響見下圖3.
圖3：分布板對流化狀態(tài)的影響
導(dǎo)流管與分布板的間距
間距控制進(jìn)入導(dǎo)流管顆粒流量，間距過小，管內(nèi)顆粒稀疏，反之過密，疏密合適，使顆粒能充分有效地接受霧滴。且間距也會影響流化狀態(tài)，從而影響包衣均勻性（即含量均勻度）；
對流化狀態(tài)的影響見下圖4.
圖4：導(dǎo)流管與分布板間距對流化狀態(tài)的影響
霧化空氣壓力和體積
對于小顆粒的包衣，霧化空氣壓力可略微升高，使形成小液滴以避免聚集。對于親水性材料，噴液率大約控制在0-100g/min，下圖5顯示的是液滴平均粒徑與霧化空氣壓力之間的關(guān)系，以25g/min的噴液率噴水，在1-2bar范圍內(nèi)，液滴隨著壓力增加而減小，而在大于2bar-6bar范圍內(nèi)增加壓力不會影響液滴大小，部分原因是25g/min的噴液率正好在噴嘴的霧化能力范圍內(nèi)。
從下圖6-1可以看出，液滴隨噴液率的加快而變大（在常用的霧化空氣壓力下）。當(dāng)噴液率低于250g/min的情況下，就需要升高霧化空氣壓力、體積或流速，使液滴粒徑小于20um。然而，500g/min噴液率的數(shù)據(jù)表明，即便在最高的實際霧化空氣壓力下（6bar），也不可能產(chǎn)生20um的液滴（噴水）。在較大容量的設(shè)備中，有一個需要考慮的重要因素，即必須要有較強(qiáng)的干燥能力，而限速因素是噴嘴不能以工藝空氣消除由此產(chǎn)生的水蒸汽的速率來霧化液體（理想的液滴大小），增大干燥能力的唯一可能性是擴(kuò)大噴嘴的口徑（在同樣壓力下使用更多的壓縮空氣）。
即便是在非常高的霧化空氣壓力下，940系列的噴嘴以500g/min的噴液率也不能產(chǎn)生小于20um的液滴。即使該工藝有很強(qiáng)的干燥能力，依然受液滴大小所限制（如細(xì)顆粒包衣），如果升級到HS噴嘴，它能在同一霧化空氣壓力下使用更為大量的壓縮空氣（約為940系列噴嘴體積的3倍），將大幅度地提高干燥能力。圖6-2描繪的液滴與940系列噴嘴（以250g/min的噴液率）曲線相似，不同的是HS的噴液率為1000g/min，為940系列的4倍。這使HS噴嘴可以在較低的霧化空氣流量和壓力下運(yùn)轉(zhuǎn)，從而限制了由高動能產(chǎn)生的摩擦效應(yīng)。
圖5：schlick 970系列噴嘴（噴水）霧化空氣壓力與液滴尺寸之間的關(guān)系
圖6-1：霧化空氣壓力與液滴尺寸之間的關(guān)系
圖6-2：霧化空氣壓力與液滴尺寸之間的關(guān)系
增濕和去濕的協(xié)調(diào)
噴液太快，顆粒表面過濕，相互粘連，噴液太慢，顆粒表面過干，影響成膜質(zhì)量及包衣致密性；進(jìn)風(fēng)空氣過干，顆粒運(yùn)動，相互摩擦，當(dāng)床內(nèi)相對濕度小于45-50%，靜電積累，影響顆粒運(yùn)動，使包衣均勻性變差，進(jìn)風(fēng)太干燥還會嚴(yán)重影響包衣致密性。因此噴液流量與空氣溫濕度相互協(xié)調(diào)是形成致密包衣的必要條件。噴液速率的調(diào)節(jié)：操作時，從小流量開始，逐步增加速率，取樣觀察顆粒是否有粘連。當(dāng)進(jìn)風(fēng)空氣過干，引起靜電時：可以降低進(jìn)風(fēng)溫度，增加床內(nèi)相對濕度以消除靜電，也可使進(jìn)風(fēng)預(yù)增濕來消除靜電。下圖7是以出風(fēng)相對濕度90%為目標(biāo)，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度和噴液速率，營造合適成膜環(huán)境。
圖7協(xié)調(diào)進(jìn)風(fēng)溫度和噴液流量營造合適成膜環(huán)境
緩釋微丸包衣，通過合理控制這些關(guān)鍵的包衣參數(shù)，即可得到的是完美的外觀、可控的質(zhì)量（較好的包衣均勻性、較好的包衣致密性）以及高的包衣效率。
