原料藥晶型對藥物的影響及其重要性
晶型是指晶體的結構形態和排列方式。在藥物研究和制劑開發中，晶型對藥物的活性成分穩定性、生物利用度、溶解度以及制劑性能等方面都具有重要影響。因此，對晶型的研究和鑒別是確保藥物質量和療效穩定性的關鍵步驟之一。
CDE發布的《化學仿制藥晶型研究技術指導原則（試行）》中明確無論選擇何種晶型，均應對所選擇晶型進行充分的理化性質和穩定性研究。確定原研/參比制劑及自制制劑中API晶型是仿制藥研發的關鍵步驟。
制劑中活性成分晶型穩定性研究
晶型穩定性是確保藥物在制劑過程和儲存條件下保持良好質量的關鍵。由于原料藥不同晶型的內部分子排列或分子構象不同，所以可能存在溶解度和溶解速率的差異。當原料藥不同晶型的表觀溶解度存在差異，且這種差異會影響制劑生物利用度/生物等效性時，對仿制藥活性成分的晶型穩定性進行研究就顯得尤為重要。
常見的晶型定性鑒別方法技術
2020年版《中國藥典》通則9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則中介紹了晶型種類鑒別技術，目前，常見的晶型定性鑒別方法技術包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射（PXRD）、拉曼光譜法、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重法等。其中，單晶X射線衍射法和X射線粉末衍射是最常用的技術。采用單晶X射線衍射法時，研究對象為單晶體，可以確認晶體的絕對構型。
PXRD常用于原料藥晶型定性定量分析方法，可以通過比較樣品的衍射圖譜與已知晶型的圖譜進行判斷。雖然PXRD具有非常準確地確定晶型種類、較高的靈敏度和廣泛的適用性等優點，但制劑樣品需要制備成粉末，對數據分析的要求較高，API信號容易受輔料干擾，以及對儀器設備的依賴性較強，這些都是需要注意的問題。
固體制劑晶型鑒別（膠囊/片劑）
固體制劑中的晶型鑒別通常涉及膠囊劑和片劑。在膠囊劑方面，可以通過PXRD等方法對藥物進行晶型鑒別，以確保不同批次間晶型一致性和穩定性。但由于固體制劑中部分輔料具有強的衍射峰、原料藥含量較低、制劑工藝復雜等原因，固體制劑中原料藥的晶型研究相對復雜困難，在原料藥占比較低的口服固體制劑中表現尤為明顯。當涉及到API含量較低的情況時，輔料干擾較大時，使用PXRD完成晶型鑒別可能面臨一些挑戰。在這種情況下，可以結合其他手段如拉曼光譜技術進行判斷。
拉曼光譜法高分辨采點掃描可以準確定位活性成分所在位置，快速準確鑒別晶型。輔料拉曼信號很弱、低于API信號的特性非常有利于制劑中低含量API的晶型鑒別，利用拉曼光譜技術，即使API的含量很低，其在制劑中的信號仍然有可能被檢測到，這對于制劑中API的晶型鑒別尤為重要。
半固體制劑晶型鑒別
對于半固體制劑，如主藥呈混懸狀態的外用制劑混懸劑、凝膠劑、軟膏劑等，在充分研究晶型對其影響的基礎上，確定是否有必要對藥物的晶型進行控制。此外，還需考察穩定性過程中晶型的變化，以保證不同批次制劑藥物晶型的一致性。半固體制劑很難使用PXRD檢測，半固體制劑的晶型鑒別可能會受到樣品具有流動性的影響，且通常API占比較低、輔料干擾較大。在進行制劑樣品晶型鑒別時，需要注意凝膠的流動性以及樣品前處理對晶型的可能影響，并選擇合適的方法進行鑒別。
在半固體制劑的晶型研究中，拉曼光譜具有獨特優勢。拉曼光譜對半固體制劑（乳膏、混懸劑等）樣品的活性成分進行晶型鑒別時，無需進行預處理（如過濾、干燥等），可以直接從液體媒介中定位活性成分位點，避免預處理造成轉晶對結果產生影響。
圖：混懸制劑樣品拉曼光譜顯微成像示意圖
將拉曼顯微光譜作為固體制劑無損分析手段應用于藥學領域最早起源于20世紀90年代。與傳統技術相比，拉曼顯微光譜的最大優勢在于它可以做到不破壞制劑的空間結構，無需研磨或前處理，“無損性”地分析樣品化學成分或晶型，還能通過對片劑不同橫截面的表征，分析不同規格、形狀樣品的內部信息，得到API及輔料在制劑不同區域的分布。它所帶來的分析信息有時可以起到其他技術所不能取代的功效，是常規的破壞性溶液分析技術所無法實現或替代的。
總之，晶型的影響和研究對于藥物研發和制劑生產來說非常重要。通過合適的鑒定方法和技術，可以確保藥物質量和療效的穩定性，并為制劑工藝的優化提供指導。對于不同劑型的參比制劑，需要根據具體情況選擇合適的晶型鑒別技術進行研究。同時，晶型研究還需要結合其他方面的研究，如藥物的制劑、生物利用度等方面的研究，以全面提高藥物的質量和效果。
參考文獻：
[1] Ch．P( 2020) Vol Ⅱ（中國藥典2020年版．二部）［S］．2020:476．
[2] 《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》
