罕見病通常發病率/患病率極低，多為慢性、遺傳性疾病，常常危及生命。歐美國家認識到保障罕見病患者用藥可及性的重要性，出臺了罕見病用藥（也稱孤兒藥）相關法律法規及制度，通過明確孤兒藥認定標準，給予經過認定的孤兒藥一系列研發、生產、上市后激勵政策，保障孤兒藥可及性。其中，市場獨占制度是國際通行的激勵孤兒藥研發上市的重要策略，是為了保障罕見病患者能公平地獲得健康權而采取的政策傾斜。
獨占（exclusivity）指在藥品上市保護期，根據法規規定，延遲或者禁止競爭藥品上市。與專利相比，在性質上，獨占是藥品監督管理部門提供的一種行政保護，專利是專利行政部門在藥品開發過程中授予的財產權[1]在保護期限上，獨占通常從藥品上市之日開始計算，專利可以隨時頒發或到期，與藥物的批準狀態無關，二者可以同時或不同時運行[2]。獨占涉及針對創新藥的數據保護（數據獨占），以及針對孤兒藥、完成兒科研究計劃品種的市場獨占[3，4]。理論上，數據保護僅針對申請人自行取得、未公開披露的試驗數據，并不禁止仿制藥企業自行開展臨床試驗獲取數據；市場獨占不涉及試驗數據保護。但在數據保護下，仿制藥企業不會選擇自行開展臨床試驗，數據保護和市場獨占往往能達到相似的市場獨占效果。
2002年，我國《藥品管理法實施條例》提到對獲得生產或者銷售含有新型化學成份藥品許可的生產者或者銷售者提交的自行取得且未披露的試驗數據和其他數據實施保護，保護期6年，但該項制度一直未得到有效落實。2017年，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》提出，完善和落實藥品試驗保護。2018年，國家藥品監督管理局（以下簡稱國家藥監局）就《藥品試驗數據保護實施辦法（暫行）》公開征求意見，提出給予罕見病治療藥品數據保護期范圍。2022年，《藥品管理法實施條例（征求意見稿）》首次提及對罕見病新藥給予最長不超過7年的市場獨占期，對兒童用藥給予最長不超過12個月的市場獨占期，其間不再批準相同品種上市。市場獨占制度對激勵企業開展相關領域藥品研發具有重要作用。美國和歐盟的市場獨占制度運行已有較長時間，積累了豐富的經驗，本文試圖對其進行剖析，為我國制定罕見病用藥市場獨占制度提供參考和借鑒。
1、 美國孤兒藥市場獨占制度
1.1 美國孤兒藥市場獨占相關規定
為鼓勵罕見病用藥研發，美國于1983年頒布了《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，ODA），明確了罕見病及孤兒藥的定義、市場獨占等內容。1984年，罕見病標準修訂為“在美國患病人數不超過20萬人的疾病，或者患病人數超過20萬人但治療藥物在美國的銷售額無法補償其研發成本的疾病”。用于預防、診斷、治療罕見病的藥物即孤兒藥。藥物在獲得孤兒藥資格認定后，可以享受7年市場獨占、申請費用減免等激勵政策。《孤兒藥法案》的出臺為世界罕見病用藥政策制定奠定了基礎[6]。
依據《孤兒藥法案》，獲得孤兒藥認定的藥物在上市申請獲批時，FDA若尚未批準過相同藥物用于相同用途或適應癥，則在上市之日起7年內不會再批準其他相同藥物用于相同用途或適應癥，除非下列情形出現：FDA撤回已上市孤兒藥的市場獨占權或撤銷其孤兒藥身份；因任何原因撤回有關藥物的上市申請；已上市孤兒藥持有人同意；已上市孤兒藥持有人未能確保該藥的供應。如果已有相同藥物用于相同用途或適應癥，后續藥物若能證明相比已上市藥物更具臨床優勢，則不視為“相同藥物”，可作為孤兒藥獲批上市并享受相關優惠政策。
市場獨占權是針對適應癥的市場保護，如果已存在針對該適應癥的孤兒藥，FDA可以批準該藥用于其他用途或適應癥；若相同藥物的另一用途或適應癥獲得孤兒藥資格認定，FDA也可以授予其新的市場獨占權；已上市藥品的新適應癥被認定為孤兒藥，也可獲得新的獨占期。
1.2 孤兒藥市場獨占的關鍵要素
1.2.1 相同藥物
相同藥物主要從藥物結構與藥物用途兩方面界定。其中，小分子藥物結構主要考慮“活性部分”（active moiety）的范圍，常規新藥批準中通常使用“活性成分”（activeingredient）的概念，二者有所不同。活性部分是指主要發揮生理/藥理作用的分子或離子，不包括藥物其他分子附加部分。活性成分是指提供藥理活性或其他直接作用，或影響人體或其他動物身體的結構或任何功能的任何成分，包括藥物生產過程可能經歷化學變化并以提供指定活性或效果的改良形式存在于藥品中的組分。相較“活性成分”，“活性部分”的范圍更狹窄，但依照其定義，藥物活性成分的變化若不影響發揮生理/藥理作用的活性部分，二者會被視為相同藥物。在美國，《關于修訂<聯邦食品、藥品和化妝品法>的法案》授權FDA在判斷新藥是否享有獨占權等活動中使用“活性部分”的概念。
《孤兒藥法案》頒布之初，僅制定了小分子藥物與大分子藥物的“相同藥物”界定標準，小分子藥物在“相同藥物”界定中考慮藥物活性部分與用途兩個方面；大分子藥物因其結構復雜，被分為蛋白質、多糖、多核苷酸藥物與其他四類，含有相同的主要分子結構特征并用作相同用途，也被視為“相同藥物”，并不要求新申請藥物含有已上市藥物的所有結構特征，微小的結構差異也在市場獨占的保護范圍內。隨著基因技術的發展，2021年FDA發布了《解讀<孤兒藥法案>中的基因治療產品的相同性》指南，明確了用于相同適應癥的基因治療產品的相同性界定原則[7]，將轉基因與載體等某些關鍵特征視為藥物的“主要分子結構特征”，同樣將藥物結構的微小差異納入了市場獨占的保護范圍。
1.2.2 臨床優勢
臨床優勢是指相較已批準藥物，新申請藥物在一個或多個方面存在顯著治療優勢。在美國，若能證明臨床優勢，新申請藥物便不會被視為“相同藥物”，可作為孤兒藥獲批上市，并享受相應的政策優惠。例如，2022年治療慢性髓細胞性白血病（CML）的孤兒藥Dasynoc被批準上市，在其之前已有相同藥物治療相同適應癥，但Dasynoc在CML人群同時使用抗酸劑的情況下仍可被吸收（其他同類藥物可能需要胃酸才能被吸收），符合在其他方面對患者護理作出了重大貢獻（Major Contribution to Patient Care，MC toPC）標準，獲得了7年市場獨占期[8]。
總的來說，FDA主要從有效性、安全性對患者護理的重大貢獻三方面考察藥物的臨床優勢。（1）相比已上市的藥物具有更好的有效性。（2）消除與相對頻繁的不良反應相關的成分或污染物，提高了大部分目標人群的安全性。（3）未顯示更好的有效性或安全性的情況下，證明藥物在其他方面對患者護理作出了重大貢獻。在適用于嚴重或危及生命的疾病時，MC to PC通常考慮方便的治療地點、治療持續時間、患者舒適度、較長的給藥間隔等因素，不考慮藥物的治療成本與依從性[9]。
2、 歐盟孤兒藥市場獨占制度
2.1 歐盟孤兒藥市場獨占相關規定
歐盟《孤兒藥法規》（EC No 141/2000）確定了孤兒藥認定標準與市場獨占、費用減免等優惠政策，如孤兒藥可以享受費用減免、市場獨占等政策激勵。歐盟孤兒藥認定標準：用于診斷或預防嚴重威脅生命、慢性削弱性疾病，且患病人數不超過萬分之五；或沒有激勵措施的情況下，藥物的稅后收益不足以彌補研發投入。此外，若對某適應癥已存在相應藥品或治療方法，則新申請上市的孤兒藥應證明其具有顯著收益。
在兒科研究方面，根據法規EC No 1901/2006，非孤兒藥完成兒科研究并符合相關規定，或因適應癥只影響成人等原因被豁免兒科研究，無論該藥最終是否可以用于兒童，都可獲得6個月的補充保護證書（SPC）用于延長專利；對孤兒藥，完成兒科研究，并將研究結果反映在相關文件、包裝中或被豁免兒科研究，可以獲得兩年的獨占期延長（見圖2）。
《孤兒藥法規》指出，獲得孤兒藥認定的藥物上市后，在不損害知識產權法或其他歐盟法律等的情況下，歐盟及成員國10年內不得針對相同適應癥的相同藥物，接受、批準或延長另一上市申請，除非出現下列情形：原孤兒藥持有人同意；原孤兒藥持有人無法提供足夠數量的藥品；后續申請人可以在上市申請中證明產品在安全性、有效性或其他方面具有臨床優勢。同時，如果在第五年底，該孤兒藥不再符合上述認定標準，尤其是現有證據證明該孤兒藥已獲得足夠的利潤，沒有理由繼續維持市場獨占時，其市場獨占期可縮短為6年[10]。不同于一般創新藥新增適應癥并具有顯著臨床收益時增加1年市場獨占期，孤兒藥新增適應癥時，新適應癥將開啟另一個“10+2”市場獨占。對孤兒藥，“10+2”市場獨占與“8+2+1”的常規保護同時運行，二者并行不悖[12]。
2.2 孤兒藥市場獨占的關鍵要素
2.2.1 相同藥物
2018年，歐盟通過實施條例（EU）2018/781完善了“相同藥物”的定義。“相同藥物”是指含有與已上市的孤兒藥中一種或多種相似活性物質的醫藥產品，并用于相同的適應癥。其中，“相似活性物質”（similar active substance）可以是相同活性物質，也可以是具有相同主要分子結構特征和作用機制的活性物質，與美國一樣，用途相同的藥物即便在結構上具有微小差異，歐盟也視為“相同藥物”。
2.2.2 臨床優勢
與美國孤兒藥規定相近，歐盟根據實施條例（EC）No 847/2000，“臨床優勢”是指在有效性、安全性或對患者護理的重大貢獻方面優于已上市的孤兒藥。
3、 美國和歐盟孤兒藥市場獨占制度比較
3.1 共性及差異之處
《孤兒藥法案》與《孤兒藥法規》頒布以來，歐美孤兒藥認定與上市數量激增。1983—2020年，美國認定5 769個孤兒藥適應癥，其中1 039個成功上市[12]；2000—2020年，歐盟對2 282個適應癥藥物授予了孤兒藥身份，最終220個上市[13]。《孤兒藥法案》作為世界罕見病用藥政策的基礎，被視為有效衛生政策的典范[14]，市場獨占被認為是其中最強有力的激勵政策。美國與歐盟的罕見病用藥市場獨占制度核心都是通過額外的市場利潤激勵制藥企業研發，并明確界定了“相同藥物”及“臨床優勢”。前者主要考慮藥物結構與用途；后者主要考慮藥品安全性、有效性或對患者護理的重大貢獻。但二者期限不同，美國的罕見病用藥+完成兒科研究能夠獲得7+0.5年的市場獨占，歐盟可以獲得10+2年；同時，歐盟在第五年底設置了評估流程，試圖將獲得足夠利潤的罕見病用藥市場獨占期收縮至6年。
3.2 存在的問題
3.2.1 相同適應癥的界定存在爭議
盡管歐美國家已圍繞罕見病用藥市場獨占制定并完善了“相同藥物”“臨床優勢”等關鍵要素的界定標準，但仍有新的爭議出現，例如對“相同適應癥”覆蓋范圍的爭議。美國巡回法院將其解讀為疾病整體，但目前仍存在爭議，《孤兒藥法案》可能會進一步修訂，將市場獨占限制在“經批準的用途或適應癥”范圍內。
3.2.2 市場獨占保護作用減弱
市場獨占制度制定之初，為難以獲得專利保護的生物制品提供了有力的行政保護[15]，但隨著專利制度的完善與生物制品數據保護制度的頒布，市場獨占的保護作用相對減弱。有研究指出，1985—1994年，美國僅有57%的孤兒藥擁有專利，50%的孤兒藥市場獨占期超過專利期；1995—2004年，這兩個數字變為67%與35%；到2005—2014年，87%的孤兒藥擁有專利，僅18%的孤兒藥市場獨占期超過專利期。可見，專利對孤兒藥的保護越來越全面，市場獨占期超過專利期的孤兒藥比例越來越低，對孤兒藥市場競爭的保護作用越來越弱[15]。
3.2.3 定期評估條款無法發揮作用
孤兒藥認定是針對藥物特定適應癥的資格認定，同一藥物可通過不同適應癥獲得多個孤兒藥認定與市場獨占，這種模式使一種藥物獲取超額利潤成為可能。對此，歐盟試圖以定期評估的方式平衡企業利益和公眾利益，但收效甚微。一是雖然法規指出在第5年底對孤兒藥進行評估，但實際僅評估通過“收入不足以彌補研發成本”這一路徑獲得認定的孤兒藥，而非將所有孤兒藥納入評估范圍。二是“足夠的利潤”這一概念未有明確的界定[16]。
4、 啟示
我國于2022年頒布《藥品管理法實施條例（征求意見稿）》（以下簡稱《條例》），首次提及市場獨占期：對首個批準上市的兒童專用新品種、劑型和規格，及增加兒童適應癥或用法用量的，給予最長不超過12個月的市場獨占期；對批準上市的罕見病新藥，在藥品上市許可有人承諾保障藥品供應情況下，給予最長不超過7年的市場獨占期，期間不再批準相同品種上市，藥品上市許可持有人不履行供應保障承諾的，終止市場獨占期。對此，結合歐美國家市場獨占制度規定及其實施經驗，本文提出以下思考與建議。
4.1 明確罕見病用藥市場獨占適用范圍
《條例》將罕見病用藥的市場獨占保護范圍限制在“罕見病新藥”，根據2015年《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，“新藥”指“未在中國境內外上市銷售的藥品”，即“全球新”；根據物質基礎的原創性和新穎性，又分為創新藥和改良型新藥[17]。在歐美國家，孤兒藥認定資格并未與藥品注冊分類“綁定”，更強調在本國市場中尚未有相同藥物用于某適應癥。目前，我國孤兒藥自主研制市場幾近空白，主要依賴進口[18]。罕見病用藥市場獨占的適用范圍若依照“全球新”，一是對引入國外已上市藥物無法起到激勵作用；二是專利已過期的“老藥”若無行政保護作為補償，不會選擇進入中國市場；三是“新藥”的范圍無法鼓勵我國企業對已過專利期的藥物進行仿制。因此，需結合我國罕見病用藥國情，明確罕見病用藥市場獨占的適用范圍，盡快提升罕見病用藥的可及性。
4.2 明晰兒科用藥市場獨占性質
罕見病用藥的市場獨占是一種初始獨占，即從藥品上市之日起計算；兒科用藥的市場獨占時間較短，是一種附加獨占，用于延長其他市場獨占或專利，且不要求研究結果為陽性，即只要符合相關兒科研究計劃，即使最終該藥不可用于兒童，也可以享有兒科用藥市場獨占。我國《條例》要求藥品可以用于兒童，對企業而言，開展兒科臨床研究的風險更大，但最高12個月的兒童用藥市場獨占性質不明確，若與專利或其他市場獨占并行，則激勵效果有限。罕見病大多發病于兒童期[19]，我國應鼓勵罕見病用藥兒科研究，以滿足兒童患者的臨床需求。在兩種市場獨占并行的情況下，兒童用藥市場獨占失去了意義，尤其是當開展兒科用藥研究成本高、風險高的情形下，在成人用藥基礎上進行超說明書用藥，可能對制藥企業更有利。因此，應明確兒童用藥市場獨期能否與罕見病用藥市場獨占期“串聯”運作。
4.3 確定市場獨占中關鍵要素的概念及界定標準
第一，明確“相同品種”的定義。《條例》指出，市場獨占期期間，不再批準“相同品種”上市，但需進一步明確“相同品種”這一概念。例如美國以分子的“活性部分”界定小分子藥物市場獨占的“相同藥物”，替換了“活性成分”概念，靈活地收縮了界定范圍，擴大了孤兒藥市場獨占的保護范圍；同時歐美都以法規中的定義部分或出臺條例的形式對“相同藥物”作了詳細規定。
第二，充分考慮“相同適應癥”要素。無論是市場獨占制度的核心內容，還是“相同藥物”的界定，歐美國家均強調“適應癥”這一要素。市場獨占制度的本質是在獨占期期間，給予特定適應癥的市場保護。相同品種藥品用于其他適應癥的上市申請，乃至另一市場獨占權的授予，都不應受已上市品種市場獨占期的限制。
第三，制定“臨床優勢”相關標準。罕見病用藥激勵政策的初衷是通過額外的經濟利潤激勵制藥企業研發，提高罕見病用藥可及性。因此，當新申請藥物滿足“相同品種”界定標準時，不應直接因市場獨占而拒絕批準其上市申請，而是應由后續申請人自證其藥品相比已批準藥品更具臨床優勢。“臨床優勢”概念可借鑒歐美國家的成熟經驗，考慮藥品安全性、有效性或對患者護理的重大貢獻，同時對相關數據的獲取方式作出要求。
