2025年2月21日，FDA批準了CtexliTM（chenodiol）用于治療成人腦腱黃瘤病（Cerebrotendinous Xanthomatosis，CTX）。在此之前FDA同時授予其優先審評、快速通道和孤兒藥資格認定。CtexliTM是全球首個獲得FDA批準用于治療CTX的藥物。

1、CTX發病機理

腦腱黃瘤病是一種罕見的遺傳性膽汁酸合成障礙疾病，由CYP27A1基因突變引起，導致一種參與人體膽固醇轉化為膽去氧膽酸的線粒體酶（甾醇27-羥化酶）缺乏，為常染色體陰性遺傳性代謝疾病。由于肝臟膽汁酸生成減少，CTX患者無法正常分解膽固醇，導致異常的代謝產物，如膽固醇和膽烷醇在神經細胞和細胞膜中沉積，累及大腦、肝臟、皮膚、肌腱、脊髓、晶狀體等。

CTX的病理生理學示意圖[1]

2、流行病學

發病率和患病率

全球范圍內CTX的發病率估計在1/36042到1/468624之間；在美國，CTX的患病率估計為每10萬人中3到5例。目前已報告的全球病例數約僅為425例，而實際患病人數可能遠高于此，CTX的臨床表現多樣且復雜，包括慢性腹瀉、白內障、腱黃色瘤、神經功能障礙等，癥狀的起始和嚴重程度差異較大，導致該病常被誤診或漏診，提示該病可能被嚴重低估。

臨床表現

CTX的癥狀通常從兒童期開始展現，如慢性腹瀉、新生兒黃疸等，隨后可能出現白內障（青少年期）、腱黃色瘤（青年期）和神經功能障礙（成年期）。由于癥狀多樣且缺乏特異性，CTX的平均確診年齡為35.5歲，導致許多患者在疾病晚期才被診斷，錯過了預防不可逆神經損傷的時機。

3、CtexliTM（chenodiol）

基本信息

Chenodiol主要成分為膽去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA），是一種內源性初級膽汁酸。CtexliTM通過補充體內缺乏的膽去氧膽酸，恢復膽汁酸的正常代謝，減少異常代謝產物的積累。同時，補充的膽去氧膽酸水平的增加可以激活法尼酯X受體（FXR），進而下調膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的表達。CtexliTM針對腦腱黃瘤病曾在2017年04月10日獲得EMA批準，商品名是Chenodeoxycholic acid leadiant （previously chenodeoxycholic acid sigma-tau）®，為規格是250 mg的硬膠囊劑型。本次獲批劑型為250mg的口服片劑。

3α,7α-二羥基-5-β-膽烷-24-酸，分子式為C??H??O?，分子量為392.58 g/mol

臨床結果

CtexliTM本次獲批基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照、2周期、2治療交叉試驗（NCT04270682）的臨床試驗數據。共納入14名患者，其中13名患者被隨機分配并按照交叉撤藥設計接受250 mg或安慰劑，持續4周，共兩個雙盲治療期。研究還包括在2個雙盲撤藥期之間進行的8周導入期和8周開放標簽期。在13名隨機分配的患者中，62%為男性，39%為女性。基線中位年齡為42歲（16-55歲），中位確診年齡為35歲（15-55歲）。長達24周的試驗表明，與安慰劑組相比，CtexliTM（250 mg×3/day）治療可顯著降低CTX患者血漿膽烷醇和尿液23S-戊醇水平。

隨機分配的患者按治療順序觀察到的血漿膽固醇醇的平均值圖片

血漿膽固醇醇和尿液23S-戊醇的總結結果

安全性

NCT04270682試驗評估產品的不良反應發生率。其中發生率≥14%的最常見不良反應為腹瀉（36%）、頭痛（21%）和腹痛（14%）、便秘（14%）、高血壓（14%）、肌無力（14%）和上呼吸道感染（14%）。1例接受CTEXLITM治療的患者（7%）出現ALT水平升高超過正常上限3倍，導致治療中斷。

4、競品格局

目前全球針對CTX適應癥的上市產品僅CtexliTM一款。此外，由Vivet Therapeutics研發的一種腺相關病毒載體基因療法VTX-806，VTX-806通過AAV載體將功能性CYP27A1基因遞送至肝臟，恢復正常的膽汁酸合成。目前正在臨床前研究階段，接受AAV8-EAAT-CYP27A1基因療法的CTX小鼠，其肝臟重量相對于體重的比例顯著下降，接近野生型小鼠的水平，體現出劑量依賴的肝腫大逆轉能力[5]。該療法已于2024年9月獲得EMA授予的孤兒藥資格。

VTX-806基因療法逆轉CTX小鼠的肝腫大[5]

總結：

孤兒藥研發在政策支持、技術創新和市場需求的推動下，正迎來快速發展。未來，精準醫療和基因療法的進步將進一步提高孤兒藥的研發效率。然而，如何平衡經濟激勵與患者可及性，確保孤兒藥的可持續發展，仍是行業面臨的重要挑戰。CTX作為一種進展性多系統疾病，對患者影響顯著，此前一直缺乏獲批的治療方法。今天CtexliTM批準為CTX患者提供了一種安全且有效的治療選擇。

資料引自：

1、Nobrega PR, Bernardes AM, Ribeiro RM, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: a practice review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Front Neurol. (2022) 13:1049850. doi: 10.3389/fneur.2022.1049850.

2、LING C X, GAO S Z, LI R D, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis presenting with schizophrenia-like disorder: A case report[J]. World J Psychiatry, 2023, 13(11): 967-972. DOI: 10.5498/wjp.v13.i11.967.

3、Chenodiol藥物說明書

4、Clinical trials.com

5、Lumbreras, S., Ricobaraza,  et al.  . Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development (2021), 22, 210-221.