阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），作為一種中樞神經系統退行性病變，是老年期癡呆的最常見類型。隨著全球人口老齡化的加劇，AD的發病率呈逐年上升趨勢，給家庭、社會和醫療系統帶來了沉重的負擔。據相關數據顯示，全球約有 5000 萬 AD 患者，預計到 2050 年，這一數字將突破 1.5 億。目前，雖然尚無能夠完全治愈 AD 的藥物，但科研人員在藥物研發領域不斷探索，取得了一系列令人矚目的進展。本文將對 AD 藥物研發的最新進展進行詳細梳理，分析其中的挑戰，并展望未來的發展方向。

1. AD 的發病機制

AD 的發病機制極為復雜，目前尚未完全明確。主流的發病機制假說包括β - 淀粉樣蛋白（Aβ）級聯假說、tau 蛋白過度磷酸化假說、神經炎癥假說等（圖1）。

Aβ 級聯假說：Aβ 的異常聚集是 AD 發病的核心事件。Aβ 是由淀粉樣前體蛋白（APP）經β - 分泌酶和γ - 分泌酶依次切割產生。正常情況下，Aβ 以單體形式存在，具有一定的生理功能。然而，在 AD 患者大腦中，Aβ 會異常聚集形成寡聚體和纖維狀沉淀，這些沉淀會破壞神經元之間的突觸連接，引發神經毒性，導致神經元死亡，進而出現認知功能障礙[2]。

Tau 蛋白過度磷酸化假說：tau 蛋白是一種微管相關蛋白，主要功能是維持微管的穩定性。在 AD 患者大腦中，tau 蛋白發生過度磷酸化，導致其與微管的結合能力下降，微管解聚，從而破壞神經元的軸突運輸，最終導致神經元功能障礙和死亡。

神經炎癥假說：AD 患者大腦中存在慢性炎癥反應。Aβ 聚集和 tau 蛋白異常會激活小膠質細胞和星形膠質細胞，釋放多種炎癥因子，如白細胞介素 - 1β（IL - 1β）、腫瘤壞死因子 - α（TNF - α）等，這些炎癥因子進一步損傷神經元，加重 AD 的病理進程。

圖1.AD發病機理圖[5]

2. AD 藥物研發的現狀

目前，臨床上用于治療 AD 的藥物主要有兩類（圖2）：膽堿酯酶抑制劑和 N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。其中膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的水解，從而提高大腦中乙酰膽堿的水平，改善 AD 患者的認知功能和日常生活能力。這類藥物主要用于治療輕、中度 AD 患者，對早期癥狀有一定的緩解作用，但不能阻止疾病的進展；NMDA 受體拮抗劑，如美金剛，則通過調節谷氨酸能神經傳遞，阻斷 NMDA 受體過度激活導致的鈣離子內流，從而減輕神經元的興奮性毒性損傷。美金剛主要用于治療中、重度 AD 患者，可在一定程度上改善患者的認知功能和行為癥狀。

圖2.FDA/中國批準治療AD的藥物[5]

處于臨床試驗階段的藥物主要分為Aβ靶向藥物、tau蛋白靶向藥物和神經炎癥靶向藥物三大類（圖3）。

Aβ靶向藥物：

（1）阿杜卡那單抗（Aducanumab）：這是一款備受矚目的 Aβ 單抗藥物。2021 年，FDA加速批準阿杜卡那單抗用于治療 AD。該藥物能夠特異性結合 Aβ 寡聚體和纖維狀沉淀，促進其清除。多項臨床試驗表明，阿杜卡那單抗可以減少大腦中 Aβ 的沉積，在一定程度上改善患者的認知功能。然而，其臨床療效也存在爭議，部分研究認為其改善效果有限，且存在一定的副作用，如淀粉樣蛋白相關影像學異常（ARIA），包括 ARIA - E（水腫）和 ARIA - H（出血）等。

（2）侖卡奈單抗（Lecanemab）：同樣是一種針對 Aβ 的單克隆抗體。2023 年，FDA 批準侖卡奈單抗上市。它能夠與 Aβ 原纖維結合，阻止其進一步聚集形成有毒性的寡聚體和纖維狀沉淀。在臨床試驗中，侖卡奈單抗顯示出顯著的降低大腦 Aβ 水平的效果，且在認知功能改善方面也有一定的積極作用，同時相較于阿杜卡那單抗，其副作用的發生率相對較低。

（3）β-分泌酶抑制劑：這類藥物通過抑制β - 分泌酶的活性，減少 Aβ 的產生。例如，BMS - 986111 等藥物正在進行臨床試驗。然而，開發β - 分泌酶抑制劑面臨諸多挑戰，如藥物的選擇性和安全性問題。由于β - 分泌酶在體內還有其他生理功能，抑制其活性可能會導致一些不良反應。

Tau 蛋白靶向藥物

（1）單抗類藥物：一些針對 tau 蛋白的單克隆抗體正在研發中，如 AADvac1 等。這些藥物旨在通過與 tau 蛋白結合，抑制其聚集和毒性，促進其清除。初步的臨床試驗結果顯示出一定的治療潛力，但仍需要更多的研究來驗證其療效和安全性。

（2）tau 蛋白激酶抑制劑：通過抑制參與 tau 蛋白磷酸化的激酶，減少 tau 蛋白的過度磷酸化。例如，GSK - 3β 抑制劑等在臨床前研究中表現出對 tau 蛋白磷酸化的抑制作用，但在臨床試驗中的效果仍有待進一步觀察。

神經炎癥靶向藥物

（1）抗炎藥物：一些非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在早期的研究中顯示出對 AD 的潛在治療作用。例如，布洛芬等藥物能夠抑制炎癥因子的產生，減輕神經炎癥。然而，大規模的臨床試驗結果并不一致，部分研究未能證實其顯著的臨床療效。

（2）小膠質細胞調節劑：如 PBT2 等藥物，通過調節小膠質細胞的功能，減少炎癥因子的釋放，從而減輕神經炎癥。目前，這些藥物處于不同的臨床試驗階段，其療效和安全性仍在評估中。

圖3.治療AD的臨床試驗中的藥物[6]

3. AD藥物研發挑戰和未來發展方向

AD 藥物研發是一個充滿挑戰但又極具前景的領域。盡管目前已經取得了一些進展，但距離找到完全治愈 AD 的藥物仍有很長的路要走。在未來的研發過程中，需要深入研究 AD 的發病機制，解決臨床試驗中的困難，提高藥物的安全性和耐受性。同時，精準醫學、聯合治療、早期診斷和干預以及創新藥物靶點和技術等方向將為 AD 藥物研發帶來新的希望。相信在科研人員的不懈努力下，未來能夠開發出更有效的 AD 治療藥物，為全球數百萬 AD 患者帶來福音。

參考文獻

[1] Lee VM, Goedert M, Trojanowski JQ. Neurodegenerative tauopathies. Annu Rev Neurosci, 2001, 24: 1121 - 1159.

[2] Heneka MT, Carson MJ, El Khoury J, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2015, 14(4): 388 - 405.

[3] Birks J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev, 2006, (1): CD005593.

[4] Salloway S, Sperling RA, Aisen PS, et al. Lecanemab in early Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2023, 389(7): 606 - 617.

[5] Zhang, Jifa et al. “Recent advances in Alzheimer's disease: Mechanisms, clinical trials and new drug development strategies.” Signal Transduct Target Ther, 2024 , 9(1):211.

[6] Cummings, Jeffrey et al. “Alzheimer's disease drug development pipeline: 2024.” Alzheimers Dement (N Y),2024, 10(2):e12465.