強制降解試驗也稱破壞性試驗、強力降解試驗，它是在人為設定的特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過對降解產物的測定，驗證檢測方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機制。
二、強制降解試驗的目的
強制降解試驗是指將原料藥或制劑置于比較劇烈的試驗條件下，考察其穩定性的一系列試驗。一般而言，該試驗的目的主要有以下兩方面：
一是通過考察藥品在一系列劇烈條件下的穩定性，了解該藥品內在的穩定特性及其降解途徑與降解產物。例如，通過高溫降解試驗，可以了解所考察的藥品在高溫條件下是否穩定；如果不穩定，大致在何種條件下不穩定，該藥品又是通過何種降解途徑得到何種降解產物。其二，這些試驗也能在一定程度上對有關物質分析方法用于檢查降解產物的專屬性進行驗證。
對于創新藥，由于對其各方面的性質均不夠了解，因此，通過設計比較完整的強制降解試驗，可以比較全面地了解其穩定特性，從而為制劑處方、工藝的設計，以及產品儲存條件的確定等提供有益的參考。所以對于創新藥而言，通過強制降解試驗來了解藥物的穩定特性就顯得尤為重要。對于仿制藥而言，如果已有充分的文獻資料對該藥物的穩定特性及其降解途徑與降解產物進行比較全面的闡述，則沒有必要再通過強制降解試驗來重復了解這些背景知識。此時，強制降解試驗的目的主要就是為了驗證降解產物分析方法的專屬性。
三、強制降解的步驟
強制降解一般分為兩個階段，即：
3.1 預試驗：
摸索降解條件，一般主成分降解5~20%比較合理，最佳降解幅度為5~10%，因為由于小分子藥物的可接受穩定性限度通常為標示量的90%，《化學藥物穩定性研究技術指導原則》規定，含量測定中發生5%的變化，認為制劑質量的“顯著變化”，所以破壞10%，完全可以評估方法的檢測能力了。為避免過度降解如二級降解，不得超過20%。
3.2 正式試驗：
根據預試驗的條件進行正式強制降解試驗，試驗需按照GMP等法規要求進行。
四、強制降解試驗項目和條件
4.1 降解條件
典型的強制降解主要包括四種機制：高溫、水解、氧化和光降解。
選擇適當的破壞條件，如酸堿和氧化劑的濃度、破壞溫度、適宜的破壞時間，以實現樣品最佳降解程度。
樣品破壞過度會產生在藥品穩定性研究過程中和正常破壞條件下均不會產生的二次降解產物，這并不是降解試驗的目的。
因此，控制樣品降解達到預期水平是十分必要的。為了實現有目的的降解，應制定適宜的降解研究方案。同時為加速試驗和長期試驗的放置條件提供依據。
4.2 光穩定性
光穩定性試驗是強制降解試驗的重要組成部分，對光敏感藥物尤為重要。ICH Q1B指導原則提出了新原料藥和制劑的光穩定性試驗條件。
原料藥、固體/液體制劑,應暴露在總照度不低于120萬Lux·hr,近紫外能量不低于200W·hr/m²的條件下,相同樣品應同時暴露在日光燈和近紫外燈下。可控制合適的溫度以減少局部溫度變化效應。
光破壞樣品要檢查樣品是否有物理性質(如外觀、溶液的顏色或澄清度)、含量和降解產物的變化。
4.3 熱穩定性
熱破壞試驗條件（例如：干熱破壞和濕熱破 ）應比ICH Q1A中推薦的加速試驗條件劇烈。
固體原料藥和制劑應同時暴露于干熱和濕熱條件下，而液體制劑可以暴露于干熱條件下。
建議破壞溫度應高于加速試驗溫度的10℃，相對濕度為75%或者更高。破壞試驗也可以在更高溫度條件下進行短時間破壞。對破壞樣品進行多個時間點檢測，能夠充分提供降解速率、一級與二級降解產物的信息。
即使藥物較穩定，產生較少降解產物或無降解產物產生,也應確保破壞強度高于在加速條件下（40℃）放置6個月的破壞強度。
4.4 酸堿水解
原料藥與制劑應在常溫或更高溫度條件下，以溶液狀態進行酸堿水解破壞試驗，酸堿種類和濃度的選擇取決于藥物本身的特點。
其中一種酸堿破壞試驗方案為樣品于室溫條件下放置，在不同pH條件下破壞兩周，并且破壞程度建議應不高于15%。
酸降解一般采用0.1mol/L-1.0mol/L的鹽酸或硫酸，堿降解采用0.1mol/L-1.0mol/L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
對于脂溶性藥物，可選擇惰性溶劑溶解藥物，在選擇助溶劑時，應考慮藥物分子中存在的官能團不與助溶劑發生反應。
了解化合物的相關性質對于選擇破壞條件是有用的，例如，一個化合物含有酯基，則它對堿是不穩定的，則可選擇較低濃度的堿進行破壞，在不同時間點對樣品進行測定，能夠了解降解速率和區分一級、二級降解產物。
4.5 氧化破壞
氧化破壞試驗相對較復雜，過氧化氫應用較廣泛，因為能夠用它來模擬輔料中可能含有的過氧化物，其他氧化劑，如金屬離子，氧氣，以及自由基引發劑（例如，偶氮二異丁腈，AIBN）也可以應用。
氧化劑種類和濃度的選擇取決于藥物本身的性質。原料藥在溶液狀態下，制劑在溶液或固體狀態下進行氧化破壞。
在不同時間點對樣品進行測定,以選擇所需的降解水平,不同的降解條件會產生相同或不同的降解產物,降解的類型和程度取決于樣品的官能團和降解條件。
五、各類劑型藥物的試驗項目
5.1 原料藥
直接進行固態和溶液的強降解試驗，如固態高溫、固態光照、溶液酸堿水解、溶液氧化，其余項目根據產品結構和應用需要進行。
5.2 制劑
原則上需要同時進行三次強制降解試驗，即將API、空白輔料、制劑三者平行進行強制降解試驗。主要目的是考察原料藥與輔料相互作用產生的降解產物。
5.3 中藥制劑
很難進行強降解試驗。
5.4 中間體及物料
不需要進行強降解試驗。
備注：“—” 不必要進行。“√” 建議進行。“X” 根據實際情況選擇進行。
六、經典案例
某固體制劑組分組成如下：
實驗設計如下：
