摘  要 / Abstract

目的：為我國嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)上市產品的藥品信息可及性管理提供參考。方法：通過梳理CAR-T類藥品的臨床試驗及批準上市情況，檢索美國、歐盟、日本和中國藥品監(jiān)管官方網站已上市CAR-T類藥品的藥品信息，對比分析各國披露的信息類別。結果：目前在美國、歐盟、日本和中國上市的CAR-T類藥品均可以在上市國家藥品監(jiān)管網站上查找到藥品說明書和上市審評報告。美國和歐盟有專門面向患者的信息頁面和風險管理文件，日本公布了上市公司提交的申請資料和最佳使用推廣指南。我國缺乏面向患者的信息頁面和風險管理文件，不利于全面了解藥品信息。結論：我國需進一步提高藥品信息的可及性，加強藥品風險管理，以促進藥品的安全合理使用以及公眾對于CAR-T類藥品的正確認識。

Objective:To provide reference for the management of drug information accessibility of chimeric antigen receptor-T cell (CAR-T) products marketed in China.Methods:By examining the clinical trials and approvals of CAR-T drugs,we searched for drug information of CAR-T products listed on the official websites of drug regulatory authorities of the United States,the European Union,Japan and China,and compared and analyzed the information categories disclosed by various countries.Results:Drug instructions and review reports of CAR-T drugs currently marketed in the United States,the European Union,Japan and China can be found on the drug regulatory's website.The United States and the European Union have patient information pages and risk management documents.Japan also published the application materials and best use and promotion guidelines submitted by listed companies.China lacks patient information pages and risk management documents,which is not conducive to a comprehensive understanding of drug information.Conclusion:China needs to further improve the accessibility of drug information and strengthen drug risk management to promote the safe and rational use of drugs and public understanding of CAR-T drugs.

關 鍵 詞 / Key words

嵌合抗原受體T 細胞；藥品信息；可及性；藥品說明書；風險管理

chimeric antigen receptor-T cell; drug information; accessibility; drug labeling; risk management

近年來，腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已成為繼手術、放療、化療的第四大治療惡性腫瘤的模式。由于腫瘤免疫治療能夠提供持久的緩解，且部分晚期癌癥患者對此通常具有良好的耐受性，其發(fā)現及發(fā)展已成為全球癌癥療法的重要里程碑。其中，嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-T cell,CAR-T)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤領域取得了顯著的療效[1]，已成為學術界及產業(yè)界共同關注的焦點。CAR-T治療過程主要是通過從患者體內分離的T細胞，經過體外基因修飾、擴增，再回輸到患者體內，這些T細胞利用表達的CAR受體特異性識別并結合腫瘤相關抗原后，為T細胞激活和增殖提供信號并釋放大量細胞因子，從而發(fā)揮腫瘤免疫作用[2]。

藥品信息服務能使公眾通過公開的藥品信息了解藥品性質、用途、使用方法和注意事項，幫助醫(yī)生和患者全面了解新型藥品，因此保障藥品信息的可及性至關重要。尤其是對于腫瘤免疫治療這類新型藥品治療方法，個性化定制的CAR-T類藥品，不同于化學藥品和一般生物制品，其產品制備方法、體內生物學特性、臨床應用方式、安全性風險和價格等方面均與普通藥品有顯著差異，提供公眾獲取信息的途徑有助于藥品的合理應用。美國和歐盟已建立了較為完善的藥品監(jiān)管體系，包括對藥品信息的披露。近年來我國不斷完善藥品監(jiān)管體系，藥品監(jiān)管部門對已上市藥品進行信息披露，但存在披露信息相對較少的問題。本文通過概述CAR-T類藥品的國內外研發(fā)現狀，查詢并分析美國、歐盟、日本和中國已上市的CAR-T類藥品信息的可及性，比較各國披露的信息，為進一步完善我國CAR-T類藥品的信息可及性和管理體系提供支持與參考。

01  CAR-T類藥品的臨床試驗及

上市進展

CAR-T產品研發(fā)迅速，目前全球已注冊的CAR-T臨床試驗共計1087項[3](數據來源ClinicalTrials官網，時間截至2022年8月20日)。其中，中國579項，美國366項，歐洲93項，日本16項。中國的CAR-T臨床試驗數量為世界第一，這也是中國首次在新藥研發(fā)領域走在國際前列。眾多臨床試驗結果顯示，CAR-T療法不僅在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤的治療中療效卓越，其在肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌等實體腫瘤也具有深厚的治療潛力[4-5]。

CAR-T作為目前最受矚目的細胞免疫療法，全球已有8個藥品成功上市(表1)。其中，國外有6個CAR-T產品獲批上市，4個為靶向CD19的自體CAR-T產品、2個為靶向B細胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)的CAR-T產品。中國截至目前已有2個CAR-T產品獲批上市，均為靶向CD19的自體CAR-T產品。已上市CAR-T類藥品主要用于白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液腫瘤。

02 代表性國家/地區(qū)已上市CAR-T類藥品的藥品信息可及性

2.1 美國

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的生物制品審評與研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)負責管理生物制品以及血液、疫苗、細胞治療、基因治療和組織等相關產品。在批準的細胞和基因治療產品頁面可以查詢到在美國已上市的6個CAR-T類藥品的相關信息[6]。每個CAR-T類藥品均有藥品基本信息、產品信息和支持文件。產品信息包括藥品說明書和人口統(tǒng)計學亞組信息。支持文件包括風險評估和緩解策略(risk evaluation and mitigation strategies，REMS)、統(tǒng)計審查、臨床審查和評估、臨床藥理、批準的信件、評論等相關文件。

CAR-T類藥品屬于處方藥，FDA 規(guī)定處方藥說明書包括三大部分：①要點(highlights)：簡明、信息豐富的關鍵處方信息總結。②目錄(contents)：列出完整處方信息部分的章節(jié)及子章節(jié)。③完整處方信息(full prescribing information)：共17項內容，包含安全有效使用藥品所需的詳細處方信息。以Kymriah為例，可查詢到藥品的詳細信息，包括藥品基本信息、藥品說明書、支持文件和相關信息[7]。FDA基于閱讀對象的不同區(qū)分了專業(yè)人士和患者使用的說明書。在專業(yè)版說明書最后部分附有患者說明書藥品指南(medication guides)[8]，該部分以對話的口吻和簡單明了的語言風格向讀者介紹藥品的注意事項、可能的不良反應等信息。此外，藥品信息還可以在美國國家醫(yī)學圖書館(National Library of Medicine)獲得[9]，包括藥品說明書、患者說明書藥品指南、藥品包裝照片和說明。美國藥品監(jiān)管部門還要求上市公司在其網站上公開說明書、用藥指導和風險管理材料，相應的信息可以在諾華、吉利德/凱特生物、百時美施貴寶、傳奇生物的商業(yè)網站上獲取。

2.2 歐盟

歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)對于細胞和基因產品按照人用藥品的先進治療產品(advanced therapy medical products，ATMP)進行管理。藥物信息由EMA在其網站上公布，數據庫名稱為歐盟公眾評估報告(European Public Assessment Report，EPAR)[10]。經EMA審批上市的藥物，將發(fā)布EPAR的科學評估。EPAR是與生產企業(yè)達成一致而編寫的，概述了生產企業(yè)發(fā)布的文件、描述了EMA批準此藥的程序。在商業(yè)保密信息被刪除后，公布在EMA網站上[11]。可以在EMA網站上查找到CAR-T類藥品的信息，包括藥品概述、授權詳細說明、產品信息文件、審評歷史報告4個部分。其中，藥品概述簡介了藥品的特點、適應癥和批準上市信息，以及通過問答的方式回答了藥品的使用、優(yōu)勢、風險、批準原因和不良反應管理，并附有風險管理摘要文件。產品信息文件包括產品特性摘要、生產許可持有人負責批放行、上市許可條件、藥品說明書和包裝說明書。包裝說明書的患者或護理人員的信息(package leaflet:information for the patient or carer)即專門面向普通人群的信息頁面。

2.3 日本

在日本，基于細胞及組織的產品，也稱為再生醫(yī)學產品(regenerative medicines)。細胞和基因上市產品由日本藥品及醫(yī)療器械綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA)管理，在PMDA網站的再生醫(yī)學產品信息搜索頁面，可查詢到上市的CAR-T類藥品信息，包括藥品說明書、審評報告。此外，還公布了上市公司提交的申請資料(如國外上市情況及相關臨床研究信息)、最佳使用推廣指南。對于具有新作用機制的藥品，PMDA在審批的同時會制定最佳使用推廣指南，向患者及醫(yī)療機構提供使用這些產品的要求、所需信息及注意事項。藥品風險管理計劃(risk management plan，RMP)是日本新藥上市注冊及再審查的必要文件，藥企對制定風險管理計劃負責，而公眾可通過PMDA訂閱系統(tǒng)獲取新藥風險管理計劃[12]。目前，在日本上市的CAR-T類藥品等再生醫(yī)學產品尚未公布風險管理計劃。

2.4 中國

我國CAR-T類上市藥品由國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)監(jiān)管，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(Center for Drug Evaluation，CDE)網站已經公開阿基侖賽注射液[申報名稱：益基利侖賽注射液(擬定)]和瑞基奧侖賽注射液的說明書和上市技術審評報告。但目前尚未有關于CAR-T類藥品的風險管理文件、患者用藥信息等支持文件，不利指導于專業(yè)人員掌握臨床合理用藥的核心信息和患者對藥品的正確認識。

以Kymriah為例，上市各國的藥品監(jiān)管官方網站上已公開的主要藥品信息見表2，因Kymriah未在中國上市，中國以阿基侖賽注射液為例。

2.5 美國與歐盟CAR-T類藥品的風險管理

美國和歐盟上市的CAR-T類藥品除了提供藥品說明書、患者用藥信息、審評報告，還提供了風險管理文件。美國為REMS，REMS的目的主要是為了降低細胞因子釋放綜合征和神經毒性的風險，其中提出了針對發(fā)放CAR-T類藥品的醫(yī)療機構、接受治療的患者以及藥品公司的要求。在審批新藥申請時，FDA會根據預計用藥人群規(guī)模、所治療疾病或癥狀的嚴重性、用該藥品治療的預期或實際持續(xù)時間、對藥品效益的期望、已知的或潛在的不良事件的嚴重性和發(fā)生率、藥品是否是新分子實體等要素來確定企業(yè)是否需要提交1份REMS文件，用以進行藥品的風險管理。CAR-T類藥品的REMS材料見表3，主要包括REMS文檔(REMS document)、醫(yī)院登記表格(hospital enrollment form)、項目培訓(program training)、患者錢包卡(patient wallet card)、知識評估(knowledge assessment)、不良反應管理指南(adverse reaction management guide)、REMS項目網站(REMS program website)。上市公司制定了一系列材料來幫助完成REMS，授權代表需要完成醫(yī)院登記表格并提交給REMS項目；授權代表以及所有處方、調劑、用藥相關的員工需要接受REMS項目培訓、成功完成知識評估、了解不良反應管理指南，并有相應程序確保涉及的新員工接受培訓和知識評估；在患者接受治療后出院前，應收到患者錢包卡。FDA要求上市公司建立并維護REMS項目網站，包含所有的REMS材料以及處方信息、用藥指南等。

歐盟要求企業(yè)建立藥品風險管理體系(為一系列藥物警戒行動和識別、描述、預防或者最小化風險的干預措施)，制定風險管理計劃對其建立的風險管理體系進行描述，以識別、了解、控制藥品上市后風險。歐盟要求企業(yè)提交風險管理計劃作為藥品審批以及評價內容的一部分，主要依據《藥物警戒實踐指南》(Guideline on Good Pharmacovigilance Practices)的第五模塊。風險管理文件中列出了CAR-T類藥品的重要已識別風險如細胞因子釋放綜合征、重要潛在風險如繼發(fā)惡性腫瘤、缺失信息如懷孕或哺乳期使用等，并列出了每條風險的藥品關聯證據、風險因素與人群、風險最小化方法及額外監(jiān)管措施。

03 對我國CAR-T類藥品信息可及性管理的啟示

3.1 完善藥品信息相關法規(guī)和指導原則

CAR-T治療研發(fā)迅速，作為一種“活”的藥品，給我國藥品質量控制和監(jiān)督管理體系帶來了前所未有的挑戰(zhàn)[17-19]，其既有生物制品的屬性，同時又有多樣性、異質性、發(fā)展性等特性[20]。相對于傳統(tǒng)藥品，CAR-T類藥品具有研發(fā)技術含量高、技術更新迭代快、產品有效期短、制備操作環(huán)節(jié)多、質量控制難度高且要求嚴格、個性化程度高、對臨床醫(yī)生的協同要求高等特點，這對企業(yè)、醫(yī)療機構以及監(jiān)管部門都提出了更高的要求和新的挑戰(zhàn)。我國針對細胞治療產品的監(jiān)管發(fā)布了一系列相關文件，包括《免疫細胞治療產品藥學研究與評價技術指導原則(試行)》《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則(試行)》《免疫細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(試行)》等。藥品信息的法制化管理涵蓋藥品研究、生產、流通、使用等所有存在藥品信息的環(huán)節(jié)，為強化廣大患者的知情權益，保證公眾用藥安全，我國以《藥品管理法》作為法律基礎，出臺了《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等一系列的法律法規(guī)[21]。但是在公開披露藥品風險管理信息、藥品上市后再評價信息、針對醫(yī)務人員和患者的可讀性信息等方面需要制定相應的法規(guī)和規(guī)范。建議對藥品信息實行全方位監(jiān)管，建立貫穿免疫細胞治療產品制備、藥學研究、臨床研究、注冊申報、藥品風險管理、上市后再評價的一系列法規(guī)文件，規(guī)范藥品信息公開，促進藥品研發(fā)人員的藥物研究與開發(fā)，促進醫(yī)療機構人員獲得準確的藥品信息，提高臨床使用的合理性，以提高免疫細胞治療領域的規(guī)范和快速發(fā)展。

3.2 提高我國藥品信息可及性

目前在美國、歐盟、日本和中國上市的CAR-T類藥品均可以在上市國家藥品監(jiān)管網站上查找到藥品的最新藥品說明書和上市審評報告。FDA和EMA網站上藥品信息豐富，科研人員可獲取藥品研發(fā)信息，醫(yī)生可獲取臨床使用信息，藥師可獲取臨床研究信息，公眾可獲取通俗易懂的藥品信息。美國和歐盟按照各自執(zhí)行的法規(guī)，要求藥品公司制定風險評估和緩解策略、風險管理計劃并執(zhí)行，風險管理文件均在藥品監(jiān)管網站公開。日本藥品監(jiān)管網站公布了上市公司提交的申請資料，以及最佳使用推廣指南。我國CDE目前公開的藥品信息為藥品說明書和上市審評報告。其中，藥品說明書只包含了專業(yè)內容，缺少適合患者閱讀的信息頁面，不利于藥品的安全合理使用以及公眾對于CAR-T類藥品的正確認識。建議我國官方平臺對于國內已上市的CAR-T產品，在及時公開藥品說明書和技術審評報告的基礎上，增加針對不同群體用藥指導，使醫(yī)生、患者和公眾全面了解藥品信息；增加風險管理文件，以提高醫(yī)務人員及患者正確用藥、及時采取安全對策；可要求上市公司在其網站上公開藥品說明書、用藥指導和風險管理材料，以增加藥品信息獲取途徑，提高公眾對藥品的正確認識。

3.3 完善藥品風險管理體系

CAR-T療法在臨床治療過程中經常伴隨不同的不良反應，盡管通過相應的支持治療，這些毒性通常是可控制和可逆的，但仍存在危及患者生命的嚴重不良反應的風險，需要密切警惕和及時治療。CAR-T的毒性作用分為CAR-T相關的毒副作用、非腫瘤靶向作用以及長期毒副作用，常見的由T細胞激活和擴增導致的毒副作用有細胞因子釋放綜合征和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征[22]。Kymriah說明書中列出的嚴重不良反應還包括感染和發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、長期血細胞減少癥、低球蛋白血癥。Abecma的黑框警告還包括噬血細胞性淋巴組織細胞增多/巨噬細胞活化綜合征和伴有出血和感染的長期血細胞減少癥。因此，正確有效地對CAR-T相關不良反應進行管理和干預，已成為CAR-T免疫治療成功的關鍵步驟。

美國和歐盟均披露了CAR-T類產品的風險管理文件，我國《藥品管理法》中明確指出藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃等要求。CDE先后發(fā)布《風險分析與管理計劃撰寫指導原則(征求意見稿)》《“臨床風險管理計劃”撰寫指導原則(試行)》。2022年1月26日，為規(guī)范和指導CAR-T治療產品申請上市注冊時風險管理計劃的撰寫，CDE組織制定了《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則》。但目前我國尚未將風險管理文件正式規(guī)定為新藥上市注冊申請材料，也未作為公開資料應用于藥品上市后風險的管理。因此，我國需明確規(guī)定企業(yè)提供風險管理文件，完善我國藥品風險管理的法規(guī)和指南，規(guī)范公開披露風險管理文件，從而有效控制風險，最大限度地保障患者用藥安全。