概述
低劑量藥物的規格極低，制劑的載藥量極低。其特點一般包括：
（1）原輔料比例極低；
（2）口服固體制劑的原料藥需要將粒徑控制在極低水平；
（3）BCS分類多為I/III類；
（4）對分析方法的靈敏度要求極高等。
對于此類藥物，最為關鍵的制劑特性往往包括，單位制劑的含量、含量均勻度、穩定性等，在處方開發需要充分結合該類藥物的特點和質量關鍵控制點，完善相關的處方前研究，并在此基礎上合理地進行處方開發。
原料藥的理化性質
原料藥的理化性質是處方設計和工藝選擇的出發點，優異的理化性質能夠為制劑處方工藝開發提供更多的便利，低劑量藥物的制劑開發對原料藥的理化性質要求往往更高。
對于低劑量口服固體制劑，為了實現單位制劑含量的準確和均勻，必須保證原料藥的粒徑足夠小。在大多數常規固體制劑的生產工藝中，原料藥的粒徑控制是通過粉碎過程實現的。這首先要求原料藥在粉碎過程中在物理和化學性質方面保持穩定。為了實現粉碎工藝參數和粉碎后原料藥的性質穩定，則要求粉碎前的原料藥的相關性質保持穩定，這包括粒徑及粒徑分布、晶型、晶癖、殘留溶劑等。為了實現制劑的含量均勻，原輔料混合步驟往往是低劑量藥物制劑生產工藝中的關鍵步驟。在原輔料的干混合過程中，原料藥粉末的性質對混合的均勻性有重要影響，例如針形原料藥不利于混勻；密度輕靜電作用強的原料藥在混合過程中容易造成原料藥損失等。這些制劑生產過程中的難點和質量控制，都要求原料藥具有優異和穩定的理化性質。
在化合物結構確定的情況下，晶型和鹽型篩選能夠提供為原料藥提供更為優異的理化性質，例如改善穩定性、生物利用度和可生產性等。但在新藥研發初始階段，晶型鹽型篩選往往僅僅針對提高生物利用度等特殊要求，在大多數情況下制劑研究者鮮有機會參與晶型鹽型確定的決策。但實際上，在開發早期及時投入資源進行適當的晶型鹽型篩選，如果能夠為原料藥植入更為優異和穩定的理化性質，能夠有效減小制劑工藝開發難度，提高開發效率。
穩定性考慮
低規格制劑處方開發過程中最為常見問題是制劑的穩定性較差。低劑量制劑中的原料藥粒徑極小，表面積極大，與輔料的表面的相互作用更強，化合物的反應活性大大增加。與此同時，原輔料的比例極低，原料藥極易受到輔料中各種組分的影響，而產生穩定性問題。因此，開發低規格制劑時，應當在處方前研究中充分考慮原料藥的穩定性，以便為輔料的選擇提供堅實的基礎。
制劑的不穩定性的可能原因包括水分、氧化以及輔料中的微量雜質等，在準確判斷關鍵影響因素的基礎上，才能更好地進行處方開發。
水分是制劑過程無法忽略的因素，對工藝過程和穩定性有重要影響。例如，在壓片過程中顆粒往往需要保持一定水分，以保持可壓性。對于低劑量制劑，即使是水含量很低，其可能仍與原料藥含量在同一數量級，由此產生的情況有可能是相當部分的藥物本身溶解于制劑中游離水，這些原料藥的飽和溶液可能是發生穩定性問題（化學降解、晶型轉變等）的基礎。與水分相關的另外一個問題是制劑的水分形成的微環境的pH，不同pH可能對藥物的穩定性產生不同影響，低劑量藥物中的微環境pH，可能受輔料本身的影響更大。而對于鹽型藥物，特別需要注意鹽型轉變。例如富馬酸鹽化合物在高pH下，會發生富馬酸根溶解，原料藥從鹽型向游離堿轉換。對水敏感藥物的開發的控制策略一般包括控制原料藥（晶/鹽型）、控制輔料、控制處方、控制工藝和控制包裝，可以根據藥物的特點和開發策略進行選擇。總體而言，水敏感低劑量藥物的處方開發難度較大，一些特殊的制劑工藝可能是更較為優異的選擇，例如軟膠囊、原料藥薄膜包衣等。
氧化也是制劑中原料藥降解的常見機理，而對于低劑量制劑而言，對氧化穩定性的考慮尤為重要。除去空氣中的氧氣產生的氧化作用外，輔料中氧化物和過氧化物也可能造成顯著的氧化降解。首先，很多輔料在制備過程中就會殘留一定的氧化物或過氧化物。例如，羥丙基纖維素是通過纖維素和環氧乙烷反應得到的，可能存在過氧化物的殘留。其次，很多輔料在存儲過程中會被氧化，過氧化物水平會不斷增高。聚維酮類輔料是這類輔料的典型代表。此外，聚乙二醇類輔料（例如PEG，吐溫等）也容易被氧化。如果發現藥物有被氧化的風險，應當注意檢測所需輔料中的過氧化物水平。如果可能，應當避免選用這些輔料。
由于低劑量制劑中的藥物含量過低，輔料中的可反應雜質也可能對穩定性產生影響。最為常見的是乳糖美拉德反應，還原性糖中醛基和氨基反應。但對于低劑量藥物而言，即使是非還原性糖（例如甘露醇）中的還原性糖的殘留都有可能對穩定性造成影響。此外，輔料中的一些固有化學元素也可能對穩定性造成影響，例如交聯羧甲基纖維素鈉中的鈉離子可能與原料藥中的離子發生交換，硬脂酸鎂中的氧化鎂或者鎂離子可能加速藥物降解等。
藥物的穩定性研究，應當從化學結構分析著手，推測可能的不穩定因素。并在此基礎上進行強降解試驗，以判斷化合物穩定性的影響因素，一般應包括酸、堿、氧、高溫、高濕和光照等。同時，也需要主要考察一些疊加因素條件，例如高溫加高濕。
原輔料相容性試驗能夠為輔料選擇提供最為直接證據。在試驗設計時，應充分考慮低劑量制劑的中原輔料比例的特點：原輔料的比例設置應當足夠小，并推薦采用粉碎后的原料藥進行試驗。除去單純的原輔料二元比例混合進行考察，更為推薦采用迷你處方進行相容性考察，因為輔料之間的相互作用（例如，確定微環境的pH）對低劑量藥物的影響更為突出。
最后需要特別注意的問題是，不同來源輔料的變異性。不同廠家的生產工藝不同，雜質殘留可能各不相同。某些極端情況下，同一廠家的不同批次輔料也存在差異。在處方設計時應當充分考慮這種差異性，避免使用風險較高輔料；對輔料的關鍵物料參數應當進行研究，根據需求制定內控標準。當然，在很多時候研究不可能詳盡，但在處方開發過程中采用更為審慎的態度是必要的。例如，更換不同廠家的輔料時更為慎重；研究不同批次輔料批次質量差異；采用近效期輔料進行試制樣品，并進行相應研究。
生產性考慮
在生產工藝方面，低劑量固體制劑生產的核心問題是實現含量均勻度，其關鍵點在于粒徑控制和原輔料混合。上一篇文章《低劑量口服固體制劑開發——工藝路線的選擇》，筆者已經對該問題有所探討，本文不再詳述。
另外值得一提的是，極低的原料藥占比雖然在穩定性方面和含量均勻度方面造成極大的風險，但在工藝開發上卻帶來了一些的便利。
一般而言，新藥的制劑開發過程中，原料藥的供應是制劑開發的限制因素之一。而低劑量藥物的處方工藝開發過程中的原料藥需求量較低，能夠減輕原料藥的供應壓力，有利于提高制劑開發效率。
雖然原料藥粒徑減小后表面積增大，原料藥與輔料混合后，其對粉末的表面性質的影響能力相應增大，但是由于原料藥的占比極低，其幾乎不會改變粉體的性質。這讓制劑中間體粉末的性質與空白制劑的粉末的性質基本一致，可以通過不含原料藥的空白處方制劑的生產，獲取對工藝參數的認識。此外，由于原料藥的性質對制劑處方本身的可生產性影響較小，已有的制劑處方設計經驗和設備參數空間方面的知識累積，能夠起到更大的指導作用。
參考文獻
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4. 子炎，對水敏感藥物的制劑開發，藥事縱橫；
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