目前已經有多種增溶技術可應用于難溶性藥物增溶，包括固態形式修飾、共晶、固體分散體、改鹽型等，此外還有通過減小粒徑，增加藥物接觸表面積來提高溶解度的方法，如微粉化、納米技術等。
經過廣泛深入的研究，許多研究人員證實，將難溶性藥物制成固體分散體是提高其溶解度和溶出速率最具應用潛力的方法之一。
固體分散體可以提高難溶性藥物溶解度，使藥物具有更小的粒徑、更好的潤濕性、高孔隙率和更好的溶解度。
固體分散體是將藥物分散在聚合物載體中，通過抑制結晶來增加無定型形式穩定性的有效方法。固體分散體載體高比表面積，可以增強疏水性分子的藥物溶解度，高孔隙率的表面可吸附藥物分子，防止無定型固體分散體重結晶，增加固體分散體的穩定性。
無定型固體分散體其特征是將藥物顆粒尺寸減小到分子水平，使藥物在可溶性載體中溶解或共溶解。總的來說，當藥物處于過飽和狀態時，由于親水載體的強制溶解，它們提供了更好的潤濕性和分散性，可大幅度提高難溶性藥物的表觀溶解度及溶出速率。目前，全球已有多個產品以固體分散體的形式上市。
表：采用固體分散體上市的產品（部分）
二、固體分散體制備方法
1、噴霧干燥法
噴霧干燥技術是通過溶解破壞藥物晶格結構，經干燥除去溶劑后得到無定型固體分散體。將藥物和聚合物的溶液噴射到熱氣流中，該氣流誘導溶劑快速蒸發，從而產生由藥物和載體以非晶態組成的小的均質固體顆粒。
噴霧干燥具有極高的干燥效率、生產制備的連續性、溫和的干燥溫度，使其成為制備無定型固體分散體的理想方法。在使用噴霧干燥制備固體分散體時，需要根據原料藥的性質選擇合適的溶劑、載體及固體分散體含量，以達到理想的效果。在噴霧干燥過程中，還需要關注液滴霧化、干燥溫度、噴液速度等對固體分散體性質的影響。
噴霧干燥法中載體的高玻璃化轉變溫度、溶解特性、與藥物分子間相互作用力都會影響固體分散體的溶解度、溶出和穩定性。噴霧干燥法產生低堆積密度和高比表面積，高比表面積容易吸濕，因此可能會導致無定型固體分散體產生再結晶，因此合適的載體非常重要。此外，噴霧干燥法適用于熱敏感的藥物，有助于防止藥物的熱分解。
噴霧干燥過程是一個較復雜的過程，液體和氣體流量與干燥溫度互相影響，最終決定固體分散體的粒徑、形態、堆密度和溶劑殘留等，影響制劑溶出和穩定性。噴霧干燥關鍵工藝參數可通過實驗設計方法優化，使產品質量符合要求。目前已上市多種采用噴霧干燥工藝制備的固體分散體制劑產品，證明該技術有較好的產業轉化能力。
2、熱熔擠出法
熱熔擠出是制造無定型固體分散體和提高難溶性化合物的口服生物利用度的另一種選擇。熱熔擠出技術是通過加熱熔融、剪切混合等物理作用，使藥物和載體材料在分子級別混合，冷卻后形成“固態溶液”，即得無定型固體分散體。從結晶的角度來看，熱熔擠出法制備的產品具有較低比表面積和高堆積密度，在熱熔擠出的情況下，需要高溫來實現藥物和聚合物之間的混溶性，并且在冷卻至室溫時保持無定型狀態。在這里，聚合物在動力學上抑制重結晶過程起主要作用。熱熔擠出法的一個有利特征是藥物在聚合物中的均勻分布，這進一步穩定了無定型固體分散體。
由于熱穩定性影響，熱熔擠出只能制備對熱不敏感的藥物無定型固體分散體，熱穩定性好的藥物更適合采用熱熔擠出技術來制備固體分散體。對于熱不穩定藥物，使用熱熔擠出法制備時需要解決藥物熱不穩定性問題，比如降低藥物的熔點，或者降低聚合物的粘度和玻璃化轉變溫度。
3、冷凍干燥
冷凍干燥或凍干技術需要冷凍藥物和載體的溶液/懸浮液，然后降低周圍壓力，使樣品中的水和溶劑發生固氣轉變。在冷凍干燥過程中，藥物和載體保持其溶解時觀察到的分子分散結構。
4、超臨界流體法
為了減輕溶劑殘留給環境與人體健康帶來的傷害，研究人員將超臨界流體法引入固體分散體的制備中。在超臨界狀態下CO2溶解能力非常大，且具有價廉易得、安全低毒、實驗條件溫和等特點，是超臨界流體技術中最常用的流體。超臨界微粉化的過程中，超臨界流體和制好的藥物溶液分別通過2個管道，進入高壓容器，當超臨界流體與藥物溶液從噴嘴中噴出時，超臨界流體能夠將藥物溶液分散成粒徑細小和分布均勻的液滴，能夠快速的形成無定型微粒。整個過程穩定高效，制備工藝簡易，綠色環保無溶劑殘留。溶解速率和穩定性受聚合物類型的影響。但是因為大多數的 BCSⅡ類藥物都難以在超臨界 CO2中溶解，這就大大的限制了超臨界流體法在固體分散體制備中的應用。同時超臨界流體法也存在大規模產業化以及設備的價格昂貴的缺點。
熱熔擠出和噴霧干燥是目前最常用于無定型固體分散體制備的方法，可以應用于大規模生產。這兩種制備技術加快了難溶性藥物無定型固體分散體的商業應用。采用不同工藝制備的固體分散體，物理穩定性差異較大。此外，關于分子遷移率、結晶行為和組分混溶性的分析及量化信息對于通過熱熔擠出和噴霧干燥制備的無定型固體分散體也非常重要。
三、結語
不同固體分散體制備工藝所誘導的分子相互作用和物理化學性質存在差異，從而導致固體分散體中的藥物分散程度、固體分散體微觀物理結構和藥物晶格破壞程度等影響物理穩定性的關鍵因素各不相同，選擇合適的聚合物載體和加工助劑也決定了這種固體劑型的溶解度、均勻性和穩定性性能。
開發基于固體分散體的制劑時，必須通過制備工藝選擇、工藝參數優化、處方組成優化，防止產品在制備和儲存過程中發生藥物重結晶。
參考文獻：
[1]Vasconcelos T, Marques S, das Neves J, et al. Amorphous solid dispersions: Rational selection of a manufacturing process[J]. Advanced drug delivery reviews, 2016, 100: 85-101.
[2]亢思瑩,顧宙輝,黃鑫. 噴霧干燥技術在固體分散體制備中的應用[J]. 藥學與臨床研究,2022,30(2):159-161.
[3]羅怡婧,黃桂婷,鄭琴,岳鵬飛,楊明.藥物固體分散體技術回顧與展望[J].中國藥學雜志,2020,55(17):1401-1408.
