女人被男人强扒内裤内衣,一区中文字幕在线观看,天天干夜夜做,亚洲成人av网址,亚洲性一区,国产精品亚洲综合,亚洲情一区,日韩一区二区在线免费

您當前的位置:檢測資訊 > 檢測案例

無菌隔離器內凍干制劑生產規范操作案例

嘉峪檢測網        2023-02-03 19:49

無菌隔離器在制藥行業的使用愈加廣泛,但已有的研究更多地聚焦于設計布局、物料狀態等方面,對人員操作因素的影響方面關注較少。以本公司凍干制劑生產車間為例,設計了一系列合理的無菌隔離器內干預操作,并在操作人員實行干預操作的基礎上進行氣流流型測試和無菌工藝驗證。根據驗證結果,判定操作人員在日常生產中的操作具有規范性,可為其他車間的無菌隔離器操作人員的培訓和考察提供參考。
 
隔離技術最早起源于第二次世界大戰時使用的手套箱技術,用于處理放射性物質以保護操作人員安全 [1]。自 20 世紀 80 年代以來,隔離技術的應用日益廣泛。最初,供實驗室使用的無菌檢查隔離器在歐洲發展起來,該設備通過提供可靠的環境保障來有效防止微生物對待測試物品的污染,可減少假陽性的產生 ;隨后,無菌隔離系統開始廣泛應用于食品工業、制藥工業等領域。目前,國際上常用的隔離系統主要有限制進出屏障系統 (restricted access barrier system,RABS) 和無菌隔離器 (isolator) 等 [2-3]。
 
相較而言,無菌隔離器的優勢明顯,因其采用完全密閉的系統將生產空間與周圍環境和操作人員完全隔離,可保護產品免遭環境污染 ( 包括來自操作人員在過濾和密封時帶來的污染 )。據 2015 年的統計數據,30%的原料藥都具有強烈的毒性 [2],無菌隔離器的應用可保護操作人員免受生產過程中有毒、有害物質帶來的傷害。此外,無菌隔離器配備的單獨高效過濾器、空氣處理系統和無菌隔離器集成氣化過氧化氫滅菌系統,可自動控制無菌隔離器中的生產環境條件。通過陰性分數法或過度殺滅法證實滅菌隔離器可以使微生物數降至 10–6 [4-6],而在傳統潔凈室內,微生物數只能控制在 10–3 的水平 [7]。
 
《中華人民共和國藥典》2020 年版 (ChP 2020)四部通則 9206 無菌檢查用隔離系統驗證指導原則中對無菌檢查法等做出了相關要求,并制定了配套的無菌檢查用隔離系統驗證和應用指導原則,對無菌隔離器的相關驗證進行了規范。相關指導原則的出臺引起了大量驗證技術研究 [8-9]。在對無菌產品的質量研究中,已經確認包括生產區的設計及其設備布局、生產時的環境狀況、所有與生產相關的設備及物料的污染狀況、人員操作和衛生狀況等,每個環節都對最終產品的質量有舉足輕重的意義。而已有的研究更多地聚焦于設計布局、物料狀態等方面,對人員操作因素的影響方面關注較少。
 
 
因此,以本公司凍干制劑生產車間為例 ( 圖 1為車間使用的無菌隔離器示意圖 ),本研究詳細論述無菌隔離器內人員操作的規范性對產品質量的重要影響,為其他車間合理使用無菌隔離器、規范人員操作動作等提供參考。
 
一、無菌隔離器內的操作設計及驗證
 
凍干制劑呈粉狀,容易通過呼吸進入人體,從而對人體造成危害。此外,在產品灌裝過程中,任何不當操作都有可能導致產品污染。因此本車間對操作人員的動作進行嚴格規范 :(1) 無菌隔離器中所有動作都不能幅度過大或動作過快 ;(2) 手套不能接觸任何與工藝操作無關的表面。上述要求內容均在車間相關標準操作規程中明確,在此基礎上,為驗證操作人員操作是否符合規范和文件要求,本車間按照相關法規,在確保無菌隔離器內清潔合格、排除前批操作對驗證結果影響的前提下,定期進行無菌工藝模擬和氣流流型測試。
 
1、無菌隔離器內的操作設計
 
要保證操作人員在無菌隔離器內的操作規范性,需先對操作人員在無菌隔離器內的操作內容進行嚴格設計。設計內容應包含操作人員在無菌隔離器內日常生產時的操作,以及無菌隔離器內設備出現異常時的操作,并確保所有干預操作均是實際生產中可能出現的,不進行不合理干預 [10]。
 
 
每批生產均會發生的、正常的、有計劃的生產工藝本身固有的干預操作匯總見表 1,包括無菌隔離器內的環境監測、過渡部位對接、在線稱重、取樣等。糾正性干預操作 ( 即在生產過程中進行糾正或調整的操作 ) 匯總見表 2,包括無菌隔離器使用過程中可能發生的情況,如倒瓶、炸瓶、碎瓶、傳感器異常和針頭調節等。
 
 
2、無菌隔離器內操作規范性的驗證
 
氣流流型測試
 
氣流流型測試是指通過將無菌隔離器內的氣流可視化,來驗證設備運行和人員操作是否會對流型產生影響 [11]。具體測試方法為有資質的驗證人員使用煙霧發生器進行測試。在確保無菌隔離器處于關閉狀態后,驗證人員將設置好的煙霧發生器連接發煙管、調整方向,對準工作區域上方、均流膜下方 30 cm 處,啟動煙霧發生器,使煙霧進入氣流并隨氣流流動。
 
傳統的潔凈室設計通常在關鍵區域采用單向流的方式,并且在靠近打開的無菌產品和容器的地方通常要求塵埃粒子符合 A 級潔凈度級別,以減少產品和人員污染。本車間根據《醫藥工業潔凈廠房設計規范》和《藥品生產質量管理規范 (2010 年修訂 )》附錄 1 無菌藥品的要求 [12-13],A 級潔凈區采用單向流。然而,能否控制潔凈區內的空氣潔凈度,氣流的影響較大。無菌隔離器內為 A 級環境,能否在日常生產中一直維持其內部的單向流對環境潔凈度、產品質量有重要影響。該測試會使用攝像設備全程記錄生產過程中的煙霧流動方向。測試過程中,無菌隔離器內設備處于正常生產狀態,人員在各個崗位進行模擬干預操作,模擬操作方法見表 1、表 2。通過是否引起紊流或空氣停滯等異常狀態來驗證人員在無菌隔離器內的操作是否規范。
 
無菌工藝模擬 (aseptic process simulation,APS)
 
APS 是指使用大豆胰蛋白胨液體培養基來代替藥品進行生產 [14]。因為在大多數情況下,微生物在培養基中的生長繁殖要遠比在實際產品中容易,所以使用培養基進行生產,其無菌風險遠大于正常生產,不僅可用于評價生產工藝對產品無菌保證的有效性和穩定性,還可用于驗證人員的無菌操作能力。國家藥品監督管理局藥品審評中心在對企業的APS 檢查中也提出 [10],相關企業在人員的培訓與操作方面問題較大。因此,非常有必要對人員在無菌隔離器內的操作進行驗證。為保證該驗證的普遍適用性,本研究對驗證中的人員在無菌隔離器內的操作行動進行規范。在APS 驗證中,人員需在無菌隔離器內進行“1.1”項下所述的干預操作,包含生產過程中可能涉及的所有操作,具體操作內容如表 1、表 2 所示。
 
在整個 APS 驗證過程中,按 GMP 要求采用最差的灌裝條件,并且對無菌工藝模擬生產的培養基產品進行促生長試驗,保證操作人員的任何不規范操作均會反映在培養基產品上。同時,對無菌隔離器內 A 級環境和無菌隔離器所在的 C 級背景環境按正常生產頻率進行動態環境監測,監測項目為沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和表面微生物。此外,及時記錄潔凈區之間的壓差、溫度和濕度,通過環境監測結果和培養基產品的培養結果來驗證人員在無菌隔離器內的操作是否規范。
 
二、無菌隔離器內操作的驗證結果
 
1、 氣流流型測試
 
在無菌隔離器內的設備處于正常生產狀態且人員在各個崗位上進行模擬干預操作的條件下,由相關驗證人員完成氣流流型測試。驗證人員應根據實際情況,選擇無菌隔離器內的流型測試點,確保人員在無菌隔離器內的模擬干預操作均在煙霧氣流下方。氣流流型測試動作節選如圖 2 所示,人員在無菌隔離器內進行操作時,無菌隔離器內的單向流沒有發生改變,未產生紊流現象,且與靜態測試相比,氣流流型相同,則說明人員在無菌隔離器內的操作規范,不會對無菌隔離器內的環境產生影響,進而影響產品質量。
 
2、APS 驗證
 
生產前無菌隔離器的準備
 
無菌隔離器在生產前會進行清潔、消毒、滅菌,以保證設備運行前無微生物污染,不會對驗證結果產生影響。
 
 
對無菌隔離器內的固定設備和手套等采用異丙醇進行噴霧和擦拭,以對其表面進行清潔和消毒。無菌隔離器內的灌裝壓塞機需進行泄漏檢測,檢測合格后,進行在線高溫濕熱滅菌 (121 ℃,30 min)。隨后,將設備運行過程中所需的輔助器具 ( 如不銹鋼條和培養皿等物品 ) 經預處理后放置于無菌隔離器中。按無菌隔離器驗證的裝載示意圖定點放置后,對無菌隔離器進行泄漏測試,測試合格后,采用經第三方機構通過對無菌隔離器內的過氧化氫濃度以及生物指示劑的挑戰驗證得出的滅菌運行參數( 預處理 10 min、充氣 15 min、保壓 40 min、通風120 min) 進行滅菌,通風至過氧化氫濃度降至 10–6以下,然后對過氧化氫滅菌曲線與崗位標準操作規程模板曲線進行審核,確保滅菌效果達到要求。過氧化氫滅菌曲線見如圖 3。
 
APS
 
 
APS 過程在 C 級潔凈區背景下的無菌隔離器 A級潔凈區環境中進行。操作人員按表 1 和表 2 所示模擬方法進行干預操作,并記錄每項干預操作的次數和時間。整個過程通過攝像設備記錄,動作節選如圖4所示,操作人員通過手套箱操作時,動作干凈、移動緩慢且穩健。
 
APS 過程的環境監測
 
 
在 APS 全程中進行沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和表面微生物的監測。沉降菌、浮游菌和懸浮粒子的采樣點確定與評估見表 3,監測標準嚴格遵守GMP 規定 ( 見表 4)。
 
表面微生物的監測除設備表面、無菌隔離器手套表面外,還包括人員監測 ( 如人員穿戴的潔凈服表面和人員佩戴的手套表面等 ),進一步對人員在無菌隔離器內的操作規范性進行限制。監測結果表明,整個模擬過程中微生物的污染水平未超過法規規定的限度,證明人員在無菌隔離器內的操作不會對環境造成影響。除此之外,整個APS過程中,風速、壓差和溫濕度等監測結果均符合相關法規要求,監測記錄曲線見圖 5。
 
 
APS 的培養基產品檢查
 
在 APS 結束后,由車間燈檢崗位人員對所有產品進行初步燈檢。燈檢后,將待培養品充分振搖 ( 確保接觸西林瓶內表面 ),然后倒立置于 20 ~25 ℃培養室內培養,培養時間不得少于 7 d ;隨后將灌裝品翻轉,正位放置于 30 ~ 35 ℃培養室內培養,培養時間不得少于 7 d,進行培養觀察,并由具有資質的質量管理部人員按 ChP 2020 的要求對培養基產品進行澄清度檢查。培養 14 d 后的培養基溶液在澄明度檢測儀下仍為澄清溶液,無異物、渾濁,確認無微生物生長。按 GMP 附錄無菌藥品要求,APS 樣品的培養結果應為零污染,因此可根據零污染的培養結果,確認人員在無菌隔離器內操作的規范性。
 
三、總結與展望
 
與 RABS 技術相比,無菌隔離器的優勢明顯。從隔離系統設計本身分析,RABS 的回風系統會產生回風不均勻的問題,導致外圍環境空氣質量下降 [15],且人員操作的污染風險相對較高。無菌隔離器的背景環境要求在 D 級以上,簡化了人員的更衣程序,更方便人員進行生產操作。已有研究對使用過氧化氫進行無菌隔離器滅菌的方法進行了驗證,確認其滅菌效果合格 [8—9]。因而,無菌隔離器生產前的滅菌操作可排除其他因素對人員操作驗證結果的影響,在此基礎上,以實際生產操作為模板設計的模擬干預操作是合理的。
 
在氣流流型測試中,確認靜態隔離器內流型為垂直單向,不會對產品產生污染。而在進行生產和人員操作的整個動態過程中,無菌隔離器內風速穩定,且內部的流型恒為單向定流,符合 A 級要求。
 
整個測試過程中,不產生任何紊流,且無菌隔離器內單向流均勻分布,不會產生氣流死角,從而不會對產品產生污染 [16]。在 APS 中,結合灌裝產品的培養觀察結果和環境監測結果,確認整個 APS 過程中未對產品產生污染。驗證結果的合格不僅證明了本車間產品生產工藝的合理性,也表明了無菌隔離器操作人員生產操作的規范性。進行無菌隔離器操作的工作人員在上崗前均已進行過嚴格培訓,使其在無菌隔離器內的操作緩慢、干凈,無任何多余小動作 ;即使出現設備故障等異常因素,操作人員進行的糾正性操作也符合要求。
 
參考文獻
 
[1] 張 秋.隔離器顛覆傳統潔凈技術——從新版 GMP 對無菌藥品的要求看無菌隔離器在制藥行業的應用[J].流程工業, 2011, (20): 19.
 
[2] 李曉雪, 梁 毅.對無菌隔離操作器及其結構與確認的探討[J].機電信息, 2015, (23): 24-27.
 
[3] 中華人民共和國國家質量監督檢驗檢疫總局, 中國國家標準化管理委員會.潔凈室及相關受控環境 第7部分: 隔離裝置(潔凈風罩、手套箱、隔離器、微環境): GB/T 25915.7-2010 [S].北京: 中國標準出版社, 2011.
 
[4] 高海燕, 丁恩峰, 趙麗雅, 等.USP對無菌檢驗隔離器驗證的技術要求[J].醫藥工程設計, 2010, 31(2): 29-33.
 
[5] 袁松范.工業指南——用無菌工藝生產的無菌產品-現行GMP(續)[J].醫藥工程設計, 2005, (5): 44-48.
 
[6] 袁松范.工業指南 用無菌工藝生產的無菌產品-現行GMP[J].醫藥工程設計, 2005, (2): 41-46.
 
[7] 馬 偉, 孫石磊.無菌隔離器的優勢及其發展趨勢[J].機電信息, 2013, (20): 32-36.
 
[8] 胡桂蘭, 岳云燕.無菌隔離系統驗證技術的研究[J].輕工科技, 2018, 34(4): 33-34.
 
[9] 羅輝艷, 嚴東珍, 劉家媛, 等.無菌隔離器滅菌效果研究[J].中國設備工程, 2017, (6): 78-79.
 
[10] 胡敬峰, 韓 瑩.無菌工藝模擬試驗中存在的問題與對策[J].中國藥事, 33(12): 1395-1399.
 
[11] 吳 軍.氣流保護與無菌工藝操作探討[J].流程工業, 2018, (12): 44-46.
 
[12] 中華人民共和國住房和城鄉建設部, 國家市場監督管理總局.醫藥工業潔凈廠房設計標準: GB 50457-2019 [S].北京: 中國標準出版社, 2019.
 
[13] 《〈藥品生產質量管理規范〉解讀》編委會.《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》解讀[M].北京: 中國醫藥科技出版社, 2011: 2-5.
 
[14] 錢靜杰.粉針劑無菌工藝驗證——培養基模擬灌裝試驗[J].醫藥前沿, 2011, 1(20): 217-219.
 
[15] 錢小進.RABS隔離系統、FFU以及oRABS的取風方式[J].機電信息, 2013, (11): 31-34.
 
[16] 吳文蕾.無菌檢查隔離器的設備與應用要求[J].流程工業, 2017, (6): 28-31.
 
 

 
分享到:

來源:制藥工藝與裝備

主站蜘蛛池模板: 一区二区三区欧美视频| 国产精品视频免费一区二区| 夜夜爽av福利精品导航| 久久激情影院| 四虎国产精品永久在线国在线| 美女被羞羞网站视频软件| 国产精品一级片在线观看| 一区二区在线视频免费观看| 欧美一区二区色| 亚洲欧美一区二区三区1000| 一区二区三区欧美视频| 97人人澡人人爽91综合色| 国产精品一区二区人人爽| 性欧美一区二区三区| 国产精品高潮呻吟视频| 大bbw大bbw超大bbw| 香蕉av一区| 国产一区二区三区国产| 久久久久亚洲精品视频| 精品无人国产偷自产在线| 热re99久久精品国99热蜜月| 国产在线精品区| 久久久999精品视频| 中文字幕在线一区二区三区 | 国产91福利视频| 精品国产一二区| 欧美精品五区| 99精品欧美一区二区| 免费久久99精品国产婷婷六月| 免费精品一区二区三区第35| 精品福利一区二区| 三级电影中文| 欧美黄色片一区二区| 欧美hdfree性xxxx| 中文字幕欧美日韩一区| 99re6国产露脸精品视频网站| 色就是色欧美亚洲| 国产一区日韩欧美| 精品国产18久久久久久依依影院| 国产91精品一区二区麻豆亚洲| 国产精品久久人人做人人爽| 国产91视频一区二区| 岛国精品一区二区| 国产精品一区不卡| 午夜亚洲影院| 日韩精品中文字幕久久臀| 欧美日韩精品不卡一区二区三区| 久久伊人色综合| 中文字幕亚洲欧美日韩在线不卡| 一区二区免费在线观看| 国产精品视频十区| 欧美日韩一区不卡| 午夜理伦影院| 午夜wwwww| 日韩精品一区在线观看| 久免费看少妇高潮a级特黄按摩| 国产999精品久久久久久绿帽| 亚洲精品国产suv| 国产在线欧美在线| 91精品福利观看| 97精品久久久午夜一区二区三区| 午夜诱惑影院| 国产精品综合一区二区三区| 久久久久一区二区三区四区| 曰韩av在线| 8x8x国产一区二区三区精品推荐| 亚洲乱强伦| 97人人模人人爽人人喊38tv| 欧美久久精品一级c片| 欧美精品一区久久| 午夜剧场a级片| 欧洲国产一区| 国产综合久久精品| 亚洲欧美国产中文字幕| 欧美日韩一区二区三区在线观看视频| 91福利视频导航| 99久久婷婷国产综合精品草原 | 午夜伦情电午夜伦情电影| 手机看片国产一区| 四季av中文字幕一区| 国产乱xxxxx国语对白| 国产精品区一区二区三|