體外膜氧合（ECMO）循環套包，用于需要開展體外膜氧合的患者。通常將體內血液引出體外，經過氧合器具進行氣體交換，然后在血泵推動下回輸體內，能夠對呼吸和/或循環衰竭患者進行全部或部分心肺支持。套包一次性使用，使用時間通常大于24小時，可以包括膜式氧合器、體外循環管路、泵頭等組件，血液通路常帶有不同的涂層。

套包按照第三類醫療器械管理，屬于《醫療器械分類目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）中10輸血、透析和體外循環器械項下06-00心肺轉流器具。

一、體外膜氧合（ECMO）循環套包性能研究實驗要求

1.常見的參考標準及指導原則有：《YY 0604 心肺轉流系統血氣交換器（氧合器）》、《YY 1048心肺轉流系統體外循環管道》、《YY/T 1492 心肺轉流系統表面涂層產品通用要求》、《YY/T 0730心血管外科植入物和人工器官心肺旁路和體外膜肺氧合（ECMO）使用的一次性使用管道套包的要求》、《YY/T 1739 心肺轉流系統離心泵泵頭》、《一次性使用膜式氧合器注冊技術審查指導原則》、《心肺轉流系統體外循環管道注冊申報技術審查指導原則》等。

2.常見性能項目

2.1物理特性常見項目：外觀、尺寸、容量、無滲漏、連接強度、微粒污染、耐溫性能、接頭、預充量、流量、涂層性能（覆蓋度、穩定性等）（如適用）、空氣過濾器濾除率（如適用）等。如包含特殊組件、結構，應規定該組件、結構的尺寸、性能要求。

2.2使用性能常見項目：氧氣和二氧化碳轉換率、血細胞破壞（游離血紅蛋白、血小板、白細胞等）、熱交換系數（如適用）、離心泵頭性能（如磁場強度、水力性能、軸承壽命）（如適用）。

例如氧氣和二氧化碳轉換率宜達到如下要求：在最大血流量時，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進入膜式氧合器后，O₂的結合量不低于45ml/L。在最大血流量時，血液內二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經過氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

2.3化學性能常見項目：還原物質、重金屬、酸堿度、蒸發殘渣、紫外吸光度、色澤、環氧乙烷殘留量（如適用）等。

2.4其他性能常見項目：無菌、細菌內毒素、產品穩定性、有效期等。穩定性建議使用模擬血液的液體，37℃下連續循環推薦最長使用時間后，應符合上述無滲漏、連接強度、耐溫性能、使用性能等要求。

3.產品性能研究

應當確定套包化學/材料表征、物理和/或機械性能指標、明確所采用的標準或方法、采用的原因等。

3.1設計特征

明確氧合器中空纖維膜的物理、化學等性能表征。常見項目包括壁厚、內外徑、拉伸強度、膜內外承受壓力、斷裂伸長率、氮氣通量、溶劑/稀釋劑/非溶劑添加劑殘留等，以及膜結構和膜參數的特性項目（如膜切面結構等），宜包括使用性能的研究。建議開展中空纖維膜的安全性評價。

應列明套包各部件的名稱、材料、結構和功能，明確圖樣（單個部件與總裝圖），內容應足夠詳盡。明確各部件功能與實現功能的工作原理、途徑與技術指標的制定與驗證的研究。研究方法可參考適用的行業標準、國家標準中條款。帶有涂層的產品，建議先完成涂層特性的驗證，再開始產品相關性能的研究。如產品具有特殊結構、組件、功能等，應提供相應結構特征、參數和性能分析，以及針對性設計和驗證的內容。

套包若在不同年齡段人群均有使用，設計特征應包括對不同體重適用人群生理特點的分析、針對性設計和驗證的內容，以及針對性設計輸出文件。明確產品部件所使用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等添加劑）名稱，一般包括：每個材料的通用名稱與準確的化學名稱、選用材料商品名及牌號、使用時材料及添加劑組成比例。有機高分子材料還應明確其結構式、平均分子量（如適用），金屬材料應列出其全部金屬元素名稱、比例及其牌號。

3.2涂層特性研究（如有）

產品帶有涂層時，應明確涂層作用原理和涂層成分，開展性能特性等研究。常見項目包括有效性、覆蓋度、穩定性，以及對被涂覆材料/部件結構、性能的影響等研究。

根據涂層性能，建議開展其對器械表面進行修飾后，對比無涂層或/和不同材質涂層等產品性能的研究。以宣稱改善套包血液相容性的肝素涂層舉例，研究項目可選擇：抑制血液成分（蛋白質和細胞）的沉積、減少血小板活化和吸附、避免過度激活凝血過程、減弱炎癥反應指標如補體系統激活、穩定血液成分（血小板計數、白細胞、紅細胞等）、限制血漿游離血紅蛋白上升、其他適宜反映血液相容性的指標等。

建議采用適宜方法對涂層進行定性、定量研究，觀察或驗證涂層的覆蓋度，例如：對含有肝素涂層的覆蓋度，可選擇通過陽離子染料（如甲苯胺藍）處理后進行驗證。涂層穩定性研究時，可選擇適當液體介質（如血液替代溶液），模擬臨床使用最大額定條件下（流量、溫度、壓力、持續推薦最長使用時間等），觀察涂層脫落或覆蓋度完整性等穩定性能。若涂層可能釋放顆粒進入人體，或其會被人體吸收、代謝，應當分別開展相關生物學風險、相容性的研究。

建議說明涂層使用時副作用、禁忌證和關聯其他物質使用時的相互作用。

3.3套包物理性能、使用性能、化學性能和其他性能的常見研究項目，宜包含并多于技術要求中內容，其中氧氣和二氧化碳轉換率宜觀察額定最高血液流量、不同氣血比例下的數值。如產品有特殊功能，應有專門的規定和研究文件。

3.4觀察時間點的設置：套包的使用會持續一定的時間。因此，對以下性能項目的觀察時間應不短于產品推薦最長使用時間。

涉及項目至少包括：無滲漏、連接強度、耐溫性能、流量、使用性能、涂層性能、血液側壓力降（如適用）等。研究的檢測時間點設置應合理，例如建議至少為產品使用0-6小時、推薦使用最長時間點后的6小時，可適當設置中間觀察時間點。除血液項目在觀察時間點采用血液進行循環外，其他時間和非血液觀察項目，可使用適當液體介質（如血液替代溶液）進行循環。

上述項目在各檢測時間點宜保持穩定。建議全程觀察滲漏及液體流量的穩定性，在產品各連接處均不應發現滲漏或故障。

4.毒性殘留物研究

套包可能會包含增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑、單體等物質，會在臨床使用過程中遷移進入人體，這些物質具有潛在毒性或應限量使用。為保證產品使用的安全性，至少應開展模擬實際使用情況下，毒性物質遷移量檢測和安全性分析。

建議選擇臨床使用風險最高，適當考慮單位器械與液體接觸組件面積最大的型號作為典型型號，采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑），模擬臨床最嚴格使用條件（額定最大流量、推薦使用的最低流量或20%額定最大流量時，37℃，循環推薦最長使用時間等），在最初24小時，以24小時及其倍數時間為間隔，適當設置若干中間觀察點，直至最終時間點時，分別對浸提溶液進行上述物質的風險評估。開展人體血液接觸這些物質的毒性分析、安全限值和來源文件，并針對不同人群生理特點分別進行安全性評價。

5.生物學特性研究套包與循環血液的累計接觸時間通常大于24小時，建議參考GB/T 16886.1標準要求，對包含全部原材料的典型性型號開展生物學評價，包括所有與循環血液接觸的組件。生物學評價還應當包括：生物學評價的策略、依據和方法。明確產品原材料、直接接觸的包裝材料等相關信息，以及完成生物學評價所需的其他研究。

6.生物源材料的安全性研究

如套包含有動物源性材料或生物活性物質等成分，如產品涂層中帶有動物源性材料成分。建議參考《動物源性醫療器械產品注冊申報資料指導原則》等文件要求，開展相關材料的生物安全性研究。涉及同種異體來源物質的，至少還應參考《同種異體植入性醫療器械病毒滅活工藝驗證技術審查指導原則》等文件要求，開展相關病毒滅活工藝驗證等研究。

7.滅菌研究

明確套包滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無菌保證水平，并開展滅菌確認。滅菌過程還應開展以下方面的確認：產品與滅菌方法的適應性、包裝與滅菌工藝適應性、滅菌有效期驗證、毒性物質殘留量研究。

8.動物試驗研究

該部分要求請參考對應指導原則文件。

9.原材料控制

套包組件的原材料不得人為添加已列入相關法規及指令禁止的、或未經毒理學評估的物質（如熒光增白劑、增塑劑、著色劑等），常規使用過程中不得對人體產生有害影響。

原材料（含外購組件）應具有穩定的供貨渠道，以及符合的相應標準。明確套包所有組件使用的全部組成材料的化學名稱、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。應明確每種原材料，包括增塑劑、特殊原材料的化學添加物、粘合劑等。建議開展與人體/進入人體的液體接觸的各組件原材料安全性評價。明確生產企業原材料驗收標準和報告。

10.穩定性和包裝研究

應當開展貨架有效期和包裝研究，證明在貨架有效期內，在規定的運輸貯存條件下，產品可保持性能功能滿足使用要求。

有效期驗證項目通常包括技術要求中與有效期密切相關條款（例如氧氣和二氧化碳轉換率、血細胞破壞、無菌、無泄漏、涂層相關性能、產品穩定性等），以及包裝完整性，涉及生物相容性可能改變的，還需進行生物學評價。可采用加速老化或實時老化的研究。實時老化研究應從產品定型后即開始進行。加速老化研究的具體要求可參考YY/T 0681.1《無菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》等標準。如產品含有不耐高溫的成分（如生物活性物質等），建議不采用加速老化方式，僅通過實時老化驗證來確認有效期。運輸穩定性應證明在生產企業規定的運輸條件下，運輸過程中的環境條件不會對醫療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。

開展包裝驗證，常見項目如：包裝材料的物理化學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適應性等。

11.證明套包無法重復使用的支持性研究及證明產品安全性、有效性的其他研究。

二、體外膜氧合（ECMO）循環套包主要風險

套包常見的危險源包括但不限于：原材料來源變化、生產加工過程添加劑等的殘留、中空纖維膜功能降低阻礙氣血交換、血液中夾雜空氣、機械損壞引起大量失血、套包受到微生物污染、涂層失效、生物安全性危害、選擇型號與患者不匹配、未遵循規定使用套包、包裝破損等因素。