● 什么是可比性研究（CP）？

 

● 為什么要設(shè)定這個(gè)指導(dǎo)原則？

 

● CP總體要求是什么？

 

● 變更CP的內(nèi)容，F(xiàn)DA有什么建議？

 

● 提交了CP并得到批準(zhǔn)之后，在執(zhí)行過程中出現(xiàn)了變化，怎么辦？

 

● 執(zhí)行CP以及執(zhí)行之后還要提交什么？

 

藥品在其生命周期中往往為了追求更好的質(zhì)量控制或者更高的經(jīng)濟(jì)效益，可能會(huì)對(duì)CMC部分進(jìn)行各種各樣的變更。這些變更最終是否能夠成功得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)同和批準(zhǔn)，可比性研究（comparability protocols）在其中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。為了更好的指導(dǎo)企業(yè)正確處理其商業(yè)化過程中的變更，并更有效的同監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，F(xiàn)DA在2022年10月發(fā)布了相應(yīng)的指導(dǎo)原則。本文希望能通過康日百奧CMC團(tuán)隊(duì)過往多個(gè)商業(yè)化項(xiàng)目的變更以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通的經(jīng)驗(yàn)，解讀FDA最新發(fā)布的這份指導(dǎo)原則，從而幫助業(yè)界同仁能更順利的完成商業(yè)化階段的變更和可比性研究。

 

2022年10月FDA發(fā)布了指導(dǎo)原則，Comparability Protocols for Post-approval Changes to the Chemistry, Manufacturing, and Controls Information in an NDA, ANDA, or BLA. (可比性研究指導(dǎo)原則，以下簡(jiǎn)稱“CP”)，這一指導(dǎo)原則適用于已獲得或即將獲得NDA或BLA批準(zhǔn)的藥物，企業(yè)在如何處理商業(yè)化過程中發(fā)生的變更、如何就這些變更和監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行效率化的溝通、如何不影響到產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程，給出了一定的指導(dǎo)意見。

 

藥物在即將商業(yè)化的過程中，企業(yè)對(duì)藥物CMC的設(shè)計(jì)方向從最大程度保證臨床試驗(yàn)的成功，而逐漸轉(zhuǎn)為如何最大化商業(yè)利益。除去銷售團(tuán)隊(duì)的智慧和運(yùn)營(yíng)外，CMC團(tuán)隊(duì)最大的挑戰(zhàn)來自于如何在保持產(chǎn)品質(zhì)量不變的前提下最大程度降低COGs(Cost of Goods)。往往在NDA/BLA之前，企業(yè)已經(jīng)在考慮是否自建產(chǎn)能或者委托CMO生產(chǎn)，是否要將生產(chǎn)規(guī)模提升到2000L甚至更高，是否可以使蛋白的表達(dá)水平或者純化回收率進(jìn)一步改善，是否可以使用同等質(zhì)量的國(guó)產(chǎn)物料進(jìn)行替代等等。這些都會(huì)帶來批準(zhǔn)后的變更（post-approval change）。CP對(duì)這些變更的申報(bào)提供了一種解決方式，康日百奧團(tuán)隊(duì)將通過此文章向大家介紹并解讀這一指導(dǎo)原則的具體內(nèi)容。

 

1 什么是可比性研究？

 

絕大部分企業(yè)，即使是常年征戰(zhàn)美國(guó)市場(chǎng)的企業(yè)，對(duì)于comparability protocols不會(huì)太熟悉，反而大家會(huì)對(duì)“post approval change”也就是“批準(zhǔn)后變更”比較熟悉。

 

在指導(dǎo)原則中，F(xiàn)DA提出了CP的概念：

 

A CP is a comprehensive, prospectively written plan for assessing the effect of a proposed Post-approval CMC change(s) on the identity, strength, quality, purity, and potency of a drug product, including a biological product, as these factors may relate to the safety or effectiveness of the product.

 

從上面這段話不難看出，CP是即將實(shí)施的CMC變更的評(píng)估和計(jì)劃。在GMP系統(tǒng)中，CP相當(dāng)于變更前提交給QA或者變更委員會(huì)(CC)的材料。

 

接下來指導(dǎo)原則中提到CP可以包括在NDA/BLA中，也可以在批準(zhǔn)后提出。企業(yè)可以在BLA中提交CP，將后續(xù)計(jì)劃的變更前置，為自己爭(zhēng)取了時(shí)間。

 

2 為什么要設(shè)定這個(gè)指導(dǎo)原則？

 

隨著中國(guó)企業(yè)逐漸走進(jìn)歐美市場(chǎng)，NDA、BLA和ANDA慢慢地被FDA所批準(zhǔn)，批準(zhǔn)后的變更無(wú)法回避，就會(huì)涉及到向官方提交變更，提交變更的方式有PAS，CBE-30，CBE-0和annual report。那CP和這些縮寫是什么關(guān)系呢？

 

先簡(jiǎn)單介紹變更申請(qǐng)的方式。從變更的風(fēng)險(xiǎn)程度看，重大變更風(fēng)險(xiǎn)程度最大，一般涉及到場(chǎng)地的變化，或者化學(xué)藥雜質(zhì)譜的變化，通過采用PAS申請(qǐng)方式，涉及的變更需要FDA仔細(xì)審評(píng)批準(zhǔn)后企業(yè)方可實(shí)施；CBE-30和CBE-0申請(qǐng)方式適用于中等變更，風(fēng)險(xiǎn)程度中等的變更，給FDA遞交材料后30天內(nèi)或者遞交當(dāng)天，如果官方?jīng)]有反饋，變更即可執(zhí)行；annual report申請(qǐng)使用于微小變更，一般每年固定時(shí)間給FDA提交資料，該類變更的風(fēng)險(xiǎn)程度較低。變更類型及申請(qǐng)方式參見下表。

 

 

企業(yè)要不要做這個(gè)變更，除客觀因素以外，官方對(duì)于變更的分級(jí)也非常地重要。誰(shuí)都不希望出現(xiàn)內(nèi)部判定成CBE-0或者CBE-30的變更被FDA升級(jí)成PAS。但最終結(jié)論往往要到變更提交后才會(huì)塵埃落定。

 

CP的優(yōu)勢(shì)是將變更通知前置。CP適用于所有的變更，在變更發(fā)生之前遞交變更計(jì)劃，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。企業(yè)按照官方批準(zhǔn)后的變更計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和申請(qǐng)方式進(jìn)行變更。重大變更、中等變更和微小變更的CP可以直接在原申請(qǐng)的3.2.R中遞交，下文中有具體描述。變更往往不是單一存在的，多個(gè)變更同時(shí)存在或變更導(dǎo)致的變更等情況相對(duì)很復(fù)雜，企業(yè)在認(rèn)知上存在差異性，對(duì)復(fù)雜變更把握的水平稂莠不齊，提前與FDA確定變更計(jì)劃、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和申請(qǐng)方式，可極大的減少企業(yè)試錯(cuò)的經(jīng)濟(jì)成本和時(shí)間成本。

 

除了上面提及的目的之外，指導(dǎo)原則還提到了申請(qǐng)變更方式的降級(jí)。如果變更執(zhí)行之后產(chǎn)品質(zhì)量沒有受到不良影響（這個(gè)結(jié)論的最終確定并不簡(jiǎn)單的，下文會(huì)提及），那原本可能是PAS的變更會(huì)被降級(jí)成CBE-30，CBE-30會(huì)被降級(jí)成CBE-0，等等。這種降級(jí)申請(qǐng)/通知方式給產(chǎn)品后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)和銷售帶來利好消息，意味著質(zhì)量等同但經(jīng)濟(jì)效益更高的藥品會(huì)更快地進(jìn)入市場(chǎng)。

 

3 CP總體要求是什么？

 

CP的總體要求高。指導(dǎo)原則中提到：A CP describes the specific tests and studies to be performed and the acceptance criteria to be achieved to demonstrate the lack of adverse effect of one or more proposed CMC changes on product quality.

 

在變更前要開展評(píng)估試驗(yàn)，并提出評(píng)判變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同的接受標(biāo)準(zhǔn)。并且如果想降低變更的級(jí)別，企業(yè)需要提出基于科學(xué)和技術(shù)的說明用于支持降低變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于產(chǎn)品的說明從何而來？指導(dǎo)原則提供了六個(gè)方向，包括經(jīng)驗(yàn)、產(chǎn)品特有的屬性、產(chǎn)品研發(fā)的數(shù)據(jù)、工藝驗(yàn)證和專門的支持性試驗(yàn)數(shù)據(jù)：

 

● 歷史經(jīng)驗(yàn)（Prior Knowledge）；

 

● 原液特性和生產(chǎn)工藝的研究開發(fā)過程；

 

● 成品特性、制劑處方和制劑生產(chǎn)工藝研究開發(fā)；

 

● 工藝驗(yàn)證，包括工藝設(shè)計(jì)、首次工藝確認(rèn)和持續(xù)的工藝確認(rèn)；

 

● 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)；

 

● 在縮小規(guī)模上的變更執(zhí)行，用于模擬商業(yè)化規(guī)模上的變更執(zhí)行。

 

當(dāng)向FDA提交CP時(shí)，指導(dǎo)原則推薦CP應(yīng)該包括一個(gè)描述性的標(biāo)題、版本號(hào)、日期等用于追蹤信息；CP隸屬于CTD 模塊 3的3.2.R章節(jié)（即對(duì)應(yīng)中國(guó)CTD格式中的3.2.R.5 可比性方案）。執(zhí)行變更后，如果變更均按照CP中的計(jì)劃執(zhí)行，并且達(dá)到了CP中預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，可以按照CP中的描述降級(jí)申請(qǐng)。這里指導(dǎo)原則提到，對(duì)于一些復(fù)雜的變更（比如：改變制劑濃度、改變制劑處方等），需要非臨床或者臨床等效性數(shù)據(jù)的支持，這樣的變更不適用CP。

 

4 變更CP的內(nèi)容，F(xiàn)DA有什么建議？

 

FDA想看見什么？作為一個(gè)長(zhǎng)期和監(jiān)管機(jī)構(gòu)打交道，并參與過許多不同品種工藝轉(zhuǎn)移的注冊(cè)，本人有機(jī)會(huì)看過不少國(guó)際大公司的注冊(cè)文件，從中獲得了一個(gè)很深的體會(huì)：注冊(cè)文件不在于囊括工藝參數(shù)的多與少和開展試驗(yàn)的多與少，最終是否能通過審評(píng)或者拿到clinical hold缺陷的多少，除了要滿足指導(dǎo)原則的要求和行業(yè)內(nèi)的一般認(rèn)知這個(gè)大前提之外，更重要的在于是否提供了審評(píng)員所重點(diǎn)關(guān)注的信息：IND期間首要重點(diǎn)永遠(yuǎn)是安全性，當(dāng)產(chǎn)品逐步走向NDA/BLA時(shí)審評(píng)重點(diǎn)會(huì)逐漸向產(chǎn)品的有效性傾斜。這就不難理解，F(xiàn)DA審評(píng)員這幾年會(huì)格外關(guān)注IND階段項(xiàng)目的原輔料來源、工藝中的內(nèi)毒素和微生物負(fù)荷控制、in-use stability等。

 

言歸正傳，康日百奧團(tuán)隊(duì)接下來詳細(xì)解讀一下CP所需包括的內(nèi)容。官方推薦提交表格化的信息、描述性的語(yǔ)句和/或圖表對(duì)以下方面進(jìn)行總結(jié)和概括。（建議GMP體系的變更提交同樣參照以下要求。）

 

1 變更描述（變更是什么？）

 

詳細(xì)說明變更以及變更的背景。

 

2 支持性的信息和數(shù)據(jù)（為什么FDA同意批準(zhǔn)？）

 

提交的信息和數(shù)據(jù)應(yīng)該能夠說明申請(qǐng)人對(duì)變更的理解，包括變更可能對(duì)產(chǎn)品和工藝產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)以及控制風(fēng)險(xiǎn)的策略。一般會(huì)提交以下信息：

 

● 以往的變更經(jīng)驗(yàn)；

 

● 針對(duì)計(jì)劃變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)；

 

● 基于產(chǎn)品研發(fā)過程的數(shù)據(jù)，從科學(xué)性和技術(shù)性角度出發(fā)，預(yù)測(cè)變更對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的影響；可以在縮小模型/小規(guī)模上進(jìn)行相應(yīng)的研究以豐富支持評(píng)估的數(shù)據(jù)；

 

● 其他試驗(yàn)，用于增加申請(qǐng)人對(duì)于變更的理解和認(rèn)知；

 

● 風(fēng)險(xiǎn)控制策略的說明。

 

3 可比性方案（變更前后產(chǎn)品質(zhì)量怎樣判定等同？）

 

明確受到影響的產(chǎn)品，可以是原材料、中間過程物料（比如化學(xué)藥物酰化反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)物，或者生物藥純化工藝陰離子層析后的收集液）、中間品、原液、制劑、內(nèi)包材等，頭對(duì)頭地對(duì)比變更前后產(chǎn)品質(zhì)量（不僅包括受到影響的物料，還包括工藝后續(xù)的DS和DP）；一般使用商業(yè)規(guī)模的DS或/和DP進(jìn)行比較，需要說明產(chǎn)品的批號(hào)、規(guī)模、生產(chǎn)場(chǎng)地和生產(chǎn)工藝。

 

基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定需要開展的對(duì)比試驗(yàn)?？梢允侨粘５姆判袡z測(cè)、中控測(cè)試和穩(wěn)定性考察。但是，一般不認(rèn)為這些日常測(cè)試能夠充分控制變更的風(fēng)險(xiǎn)。因此要增加結(jié)構(gòu)表征的相關(guān)測(cè)試，用于評(píng)估變更的風(fēng)險(xiǎn)。另外，穩(wěn)定性研究，比如強(qiáng)制降解或者影響因素，也可以考慮是否也需要納入可比性研究。

 

需要描述分析方法，這些分析方法能夠用于評(píng)估變更并保證產(chǎn)品質(zhì)量。分析方法包括樣品測(cè)試方法、取樣方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，科學(xué)地對(duì)變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比。

 

變更前后的產(chǎn)品首先要符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也要達(dá)到上述為評(píng)估變更而設(shè)計(jì)試驗(yàn)的目標(biāo)；也要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)判定質(zhì)量等同的標(biāo)準(zhǔn)。

 

如果是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更，CP方案應(yīng)該說明變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠提供與原標(biāo)準(zhǔn)等同的或更好的質(zhì)量控制。

 

4 變更結(jié)束后的申請(qǐng)級(jí)別（以哪種形式提交給FDA？）

 

FDA推薦降級(jí)匯報(bào)，比如CBE-30，CBE-0或者年報(bào)形式，比如原本是PAS的變更可降級(jí)為CBE-30或CBE-0。但是對(duì)于廠房變更，新的廠房需要FDA開展審計(jì)，這種情況可能無(wú)法降級(jí)。

 

5 其他信息

 

在其他信息中可以提交：

 

● 說明CP是一次性的變更，還是會(huì)重復(fù)發(fā)生的變更；

 

● 提供申明：The site will not distribute product manufactured with the change(s) until the site’s quality control unit has confirmed that the acceptance criteria specified in the protocol have been achieved and has approved the implementation of the change；

 

● 提供變更執(zhí)行的時(shí)間等。

 

 

5 如何處理批準(zhǔn)后的變化？

FDA提供了一連串的21CFR用于說明變更的“變更”是有法可依的，感興趣的朋友可以點(diǎn)擊此處查看原文。值得一提的是，指導(dǎo)原則舉出一些變更的“變更”的例子：

 

1 如果發(fā)生了以下變更的“變更”，采用CBE-30

 

● 對(duì)批準(zhǔn)的CP結(jié)構(gòu)表征試驗(yàn)進(jìn)行替代或者更改；

 

● 對(duì)批準(zhǔn)的CP中可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行變更，認(rèn)為變更后的可接受標(biāo)準(zhǔn)可以滿足相同的質(zhì)量控制要求；

 

● 同時(shí)執(zhí)行幾個(gè)已批準(zhǔn)的CP；

 

2 如果發(fā)生了以下變更的“變更”，采用CBE-0

 

● 對(duì)批準(zhǔn)的CP結(jié)構(gòu)表征試驗(yàn)進(jìn)行替代或者更改，明確可以提供更好的控制策略；

 

● 增加測(cè)試或者增加可接受標(biāo)準(zhǔn)。

 

3 如果發(fā)生了以下變更的“變更”，采用年報(bào)形式

 

● 按照官方要求/藥典要求改變結(jié)構(gòu)表征測(cè)試、分析方法或者可接受標(biāo)準(zhǔn)；

 

● 縮緊可接受標(biāo)準(zhǔn)；

 

● 按照批準(zhǔn)的CP對(duì)另一個(gè)CP中的信息進(jìn)行改變；

 

● 僅文字編輯。

 

6 執(zhí)行CP以及執(zhí)行之后還要提交什么？

 

當(dāng)執(zhí)行變更后，申請(qǐng)人應(yīng)該回顧下最初的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確保風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的有效性。如果評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)被改變了，這可能會(huì)影響到申請(qǐng)的級(jí)別。如果出現(xiàn)這種情況，及時(shí)和FDA溝通。

 

當(dāng)完成變更后，如果數(shù)據(jù)符合CP方案中既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照CP方案中的是申請(qǐng)級(jí)別向FDA提交文件，即降級(jí)申請(qǐng)；如果數(shù)據(jù)不符合接受標(biāo)準(zhǔn)，或者在變更中發(fā)生了一些意料之外的事件，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)人及時(shí)和FDA溝通，來確定如何申報(bào)這些變更。

 

指導(dǎo)原則到這里基本告一段落，將變更可比性的前期提交和后期提交的整個(gè)流程介紹清楚。整體看來，變更的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和開展的試驗(yàn)結(jié)果是重點(diǎn)，用于降低官方對(duì)變更后產(chǎn)品質(zhì)量可比性的擔(dān)憂；在執(zhí)行過程中，需要按照方案去執(zhí)行，盡量不要去隨意改變變更的內(nèi)容，最終向FDA遞交變更執(zhí)行的申請(qǐng)，為變更畫上完美的句號(hào)。

 

不得不說，指導(dǎo)原則側(cè)重的是較強(qiáng)的敘述邏輯以及廣泛的適用性和覆蓋面，這一原則也同樣適用于注冊(cè)文件的撰寫。注冊(cè)人員從FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則書寫習(xí)慣中擇善而從。

 

最后借著FDA指導(dǎo)原則的原文，著重強(qiáng)調(diào)下：Regardless of the type of change, the methods used in, and the facilities and controls used for, the manufacture processing, packing, or holding of a product, including packaging and labelling operations, testing, and quality control of products, must comply with current good manufacturing practice (CGMP). CGMP是評(píng)估變更和執(zhí)行變更的基石，尤其在場(chǎng)地變更中，cGMP體系將是現(xiàn)場(chǎng)檢查的關(guān)鍵。

 

產(chǎn)品NDA/BLA的批準(zhǔn)，不是研發(fā)/注冊(cè)的中止，而是新旅途的開始。