早期傳統的分析方法開發主要參考遞次求近法和單純形優化法等方法學思想，致力于尋找能夠獲得最佳分析效果的特定條件，再通過驗證確認其可用。

其中不乏“碰運氣”的成分，有可能很快找到合適的分離條件，也可能花很長時間才能完成方法篩選，且各方法參數之間的相互影響通常不在考察之列。如果隨后在驗證過程甚或使用過程中發現方法不耐用，則需要重新實驗進行二次開發，十分耗費時間和精力。

人們不禁要問，為什么不能在了解耐用性的情況下篩選性能優越的分析方法呢？

基于QbD原則的分析方法，成為近年為業內推崇的系統研究方法論。QbD，意即質量源于設計(Quality by Design)，QbD理念提出的契機，經歷了怎樣的發展歷程？

QbD概念的提出并非一蹴而就，而是監管機構、制藥企業多方摸索，共同協商的結果。

從監管角度，一方面，從20世紀90年代末到21世紀初，美國FDA接受了很多仿制藥申報，在這個過程中出現了一些數據造假等亂象，為了加強監管力度，確保數據真實性和可靠性，QbD的理念和方法應運而生；另一方面，不同藥企申報資料格式千人千面，非常不利于審評，為規范申報資料的統一性，提高藥品審評效率，將QbD理念和工具應用在申報資料中受到FDA的高度鼓勵。

從藥企角度，在21世紀初，一些大型跨國藥企因前期處方工藝穩定性不足，導致在藥品生命周期管理，以及從研發轉移到生產過程中出現了工業穩健性和工藝能力等問題，針對這些問題，其生產質量體系提出了Quality by Design、Design for Manufacture的概念，反向推動企業在研發處方和工藝時，按照QbD的方式進行開發。彼時強生公司正與FDA合作，在一個新藥項目的放大和工藝驗證階段應用了QbD理念，開發出穩健的工藝以及相應的設計空間，作為首批按照QbD理念申報的項目得到了FDA高度認可。在這樣的時代背景下，促進了QbD理念被正式提出。

隨后，2004年，FDA對cGMP進行升級，公布了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》文件，至此QbD的概念正式被提出，并被ICH（國際人用藥品注冊技術協調會)納入質量體系，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10。

在我國，同樣經歷了從“質量是檢測出來的”，到“質量是生產出來的”，再到“質量是設計出來的”這一發展過程。整個過程中，由于缺乏對QbD深入地理解和重視，國內企業走過不少彎路。直到2016年前后，隨著仿制藥一致性評價和創新藥浪潮的興起，國內制藥行業和監管機構對QbD提出了越來越高的要求。

說回到剛才提到的方法開發，將QbD引入分析方法開發，FDA在有關AQbD應用的指南中強調了這種方法的潛在好處。

方法開發的QbD原則

簡單而言，QbD始于預設的目標去進行分離實驗，同時研究多個變量及其相互影響，從而得到對方法的充分了解，在此基礎上選擇符合預期的方法再進行驗證。過程中涉及以下概念：

■ 實驗設計(DoE, Design of Experiment): 針對影響過程和過程輸出的因素，系統地、有條理地測定其彼此的關系。

■ 知識空間(Knowledge Space): 從研究過程中得到的信息與知識以及相應的科學理解，用于支持設計空間的建立。

■ 設計空間(Design Space): 引入變量和過程參數的多維組合及其相互作用，確保能夠提供預期的方法性能。

一個重要的理念變化在于 — 在設計空間范圍內操作不認為是改變。

介紹一款基于QbD方法學的方法開發軟件Fusion QbD，適用于開發各種不同類型的色譜分離方法。通過其內置的統計學模型，可以自動進行恰當的實驗設計，通過最少的實驗次數得到符合預期的分析方法，并且同時得到量化的耐用性數據，出具與ICH所要求一致的分析報告。

舉例來說，4種色譜柱，6個流動相pH，2種強溶劑，5種時間梯度，原本需要240次進樣篩選的實驗，采用Fusion QbD設計僅需46次進樣即可完成全面考察研究。

Fusion QbD — 方法開發流程

其大致的工作流程如下：

■ Fusion QbD & Empower 3 — 方法開發新流程

Fusion QbD設計的實驗方案可以直接導入Empower3軟件成為隨時可運行的樣品組，待實驗完成，結果數據返回Fusion QbD進行自動解析。整個過程無需通過任何文件。

Fusion QbD通過Empower結合色譜柱管理器和外置的六路溶劑選擇閥，可將UPLC變成完全自動的UPLC方法開發系統，極大地提高分析方法開發的效率。

■ PeakTracker — 結合UV和MS進行峰追蹤

Fusion QbD新增的一項重要功能即為PeakTracker，結合使用沃特世QDa質譜檢測器，突破性地將UV譜圖與質譜信息相互關聯、綜合分析，在結果解析時增加質譜數據這一維度的信息，能夠精準追蹤各個色譜峰，再也不用擔心由于分離條件變化帶來色譜峰的次序改變。