摘要

目的：介紹國家藥包材標準物質的發展歷程、現狀，探究我國藥包材標準物質的發展方向。

方法：通過分析比對的方法，總結國家藥包材標準物質現存的問題，為藥包材標準物質的發展提出合理化建議。

結果：國家藥包材標準物質發布5年，在控制藥包材質量和提升檢測機構檢驗能力方面起到了很大的作用，但在覆蓋面和推廣度方面有待提高。

結論：國家藥包材標準物質是《中華人民共和國藥典》2020年版和《國家藥包材標準》2015年版順利實施的重要保障，需進一步發揮藥包材標準物質在國家標準中起到的“砝碼”作用。目前所發行的藥包材標準物質涵蓋添加劑品種較少，各品類不能全覆蓋，在實際檢測中有局限性，亟待更多品種的研制與開發。

關鍵詞

國家藥品標準物質；藥包材；化學對照品；物理對照物質；質量控制

正文

國家藥品標準物質系指供國家藥品標準中藥品的物理?化學及生物學等測試用,具有確定的特性或量值,用于評價測量方法?給供試藥品賦值或鑒別用的物質[1]?標準物質是計量體系的重要組成部分,也是國家重要戰略資源,發揮著“測量砝碼”的重要作用[2]?在生產檢測和質量管理體系中,標準物質的應用也是不可或缺的主要環節[3]?

直接接觸藥品包裝材料和容器(簡稱“藥包材”)是藥品中不可缺少的一部分,其良好的功能性?安全性?保護性和相容性,對于保障用藥安全具有重大意義[4],因此控制藥包材質量變得尤為重要?藥包材的質量控制離不開國家藥包材標準物質的應用?國家藥包材標準物質是用于校準測量儀器?評估測量過程?確定檢測量值的“標尺”,是質量控制中的關鍵手段?

在國家藥包材標準物質尚未推出前,藥包材檢測主要依據企業參考品或其他未經國家認證的標準物質,沒有統一的標尺,從而出現測量數據缺乏可比性的問題?測量數據缺乏可比性則會導致藥包材的關鍵質量控制項目難以發揮作用[5]?例如,塑料類藥包材的阻隔性能(包括氣體透過量和水蒸氣透過量)是質量控制的關鍵技術指標?藥包材良好的阻隔性能對保障藥品全生命周期的有效性?安全性和穩定性方面具有重要意義[6]?然而,藥用復合膜在歷年的抽檢過程中屢次出現阻隔性能不合格現象?2014年中國食品藥品檢定研究院(簡稱“中檢院”)組織的塑料薄膜水蒸氣透過量測定能力驗證項目結果顯示,參加實驗室反饋的數據離散性大?不同方法測定結果間存在較大的差異,相同方法不同品牌儀器測定結果間也存在較大的差異[7]?究其原因,組織者發現,缺少溯源一致的標準物質是問題的關鍵所在?

考慮到實際檢測中存在的問題,中檢院于2017年正式推出國家藥包材標準物質,分為化學類和物理類兩種?國家藥包材標準物質的推出填補了我國藥包材相關標準物質的空白,化學類藥包材標準物質為藥包材的檢驗檢測及與藥物制劑間相容性研究提供了有利參考?物理類藥包材標準物質的使用有效改善了實驗數據的準確性及缺乏可比性?實驗儀器結果溯源不一致的問題,提高了業內關鍵項目的質量控制水平?然而,與其他藥品標準物質相比,藥包材標準物質起步較晚,基礎相對薄弱,物理對照物質的研制過程與其他藥品標準物質有明顯不同?我國與國外藥包材標準物質相比還存在一定的差距?

本文通過將我國藥包材標準物質與國外藥包材標準物質的發展背景及現狀進行對比,分析和探索我國藥包材標準物質的現狀和發展前景?

1我國藥包材標準物質的發展歷程及現狀

2015年10月,在原國家食品藥品監督管理總局正式頒布《國家藥包材標準》后,行業對藥包材標準物質的需求越來越迫切,經過大量技術儲備后,2017年中檢院首次發行國家藥包材標準物質,開創藥包材領域標準物質新紀元?隨后5年內,中檢院持續發放藥包材標準物質?截至目前,中檢院共計發放藥包材標準物質69種,包括42種化學類標準物質(化學對照品),27種物理類標準物質(物理對照物質),其中包括《中華人民共和國藥典》2020年版涉及的15種藥包材物理對照物質及《國家藥包材標準》2015年版涉及的13種藥包材標準物質[8-9]?

1.1 藥包材標準物質的研制流程

藥包材標準物質的研制一般分為生產策劃?樣品采集與驗收?樣品分裝?標定?包裝?質量監測6個方面?首先,對標準物質的研制依據?預期用途?研制數量?研制方案進行考察評估,生產策劃經專家討論通過后方可進行后續研制工作?

之后,采集并驗收標準物質,以保證原料符合研制要求,必要時對原料進行提純?根據所研制標準物質的理化性質及用途,確定分裝規格,選擇合適容器?適宜條件進行分裝?標準物質的標定是整個研制過程的核心環節,必須保證標準物質具有符合要求的均勻性及穩定性,一般采用多法聯合定性驗證化學結構,多法定量分析,確定特性量值[10]?藥包材化學對照品需要定值時,以質量平衡法確定其特性量值?藥包材物理對照物質多用于分析檢測系統適應性試驗,關鍵指標結果常采用協作標定方法進行確定,并計算不確定度?標準物質完成標定后,對其進行包裝,說明儲存條件?使用范圍?注意事項等?標準物質發放后,按照“先密后疏”的原則選擇時間點進行質量監測活動,確保標準物質穩定且有效?

1.2 藥包材化學對照品的技術要求及用途

藥包材化學對照品的研制主要基于藥包材與藥物之間的相容性研究?《中華人民共和國藥典》2020年版四部指導原則中9621藥包材通用要求指導原則指出,相容性研究是選擇藥包材的基礎,藥物制劑在選擇藥包材時必須進行藥包材與藥物的相容性研究[11]?藥包材對藥物的相容性研究,包括藥包材的提取和遷移,以及藥包材對藥品的吸附?在藥包材提取和遷移試驗中,重點關注包材配方中的添加劑?殘留單體?小分子化合物?黏合劑?印刷物以及加工使用過程中產生的降解產物[12-13]?如表1所示,目前中檢院已發放的藥包材化學對照品主要涉及藥包材常用添加劑品種,如抗氧劑?硫化劑?增塑劑?硫化促進劑等,主要用途為添加劑殘留量的限度檢查?標準物質使用時,可按照標示含量折算產品中對應物質的檢出量?未標明標識含量的標準物質,可按含量100%折算?

1.3 藥包材物理對照物質的技術要求及用途

藥包材物理對照物質多用于分析檢測系統適應性試驗,確認儀器?方法或設備參數是否能支持現行試驗正常進行,同時,也能保證檢驗檢測數據溯源性,如圖1所示,包含塑料類?橡膠類?金屬類及玻璃類對照物質?

該類標準物質主要適用于物理性能檢測項目(如水蒸氣透過量?氧氣透過量?平均線熱膨脹系數?密度?穿刺力?穿刺落屑等)?27種已發放的藥包材物理對照物質中,有3種不同規格的穿刺落屑用膠塞對照物質,4種穿刺針(器),7種不同阻隔性能的氧氣或水蒸氣透過量標準膜,1種聚丙烯密度測定用對照物質,以及12種不同材質?不同規格的玻璃平均線熱膨脹系數對照物質,具體情況見表2?

中檢院發放標準膜多為單層膜,兩側附有保護膜,高阻隔透氧透濕標準膜為滿足阻隔性能要求,選用多層復合膜?標準膜研制過程中,對其均勻性及穩定性進行檢測,取樣點的分布充分考慮了薄膜的長度和寬度的代表性?為確保標準膜的普適性,中檢院用不同方法?不同儀器對標準膜進行等效性驗證?此外,為保障標準膜特性量值的科學性,我院組織了多個有資質的實驗室進行協作標定,并對標定結果進行不確定度計算?正如前文所述,藥包材阻隔性能測試方法之多,所用儀器之廣,眾多影響因素使得行業內阻隔指標的測試結果呈非單峰形式的離散分布,不利于藥品生產企業對藥包材阻隔性能的評價[14]?氧氣透過量及水蒸氣透過量標準膜的出現,有效地改善了這一問題?標準膜的應用解決了不同品牌儀器和方法測試數據溯源不一致的問題,保障了業內阻隔測試數據的穩定和統一[7]?

此外,聚丙烯密度測定用對照物質也是順應行業發展的產物?目前市場上大部分聚丙烯輸液類藥包材的密度接近0.900 g/cm3,即允許范圍的下限,而密度測定試驗對環境穩定性和操作規范性的要求較高[15]?因此,中檢院研制了聚丙烯密度測定用對照物質,試驗時可作為隨行對照,并可多次使用?穿刺落屑用膠塞對照物質為一次性使用標準物質,在進行穿刺落屑試驗時,須搭配中檢院發放的金屬穿刺針對照物質或金屬穿刺器對照物質使用?

2國外藥包材標準物質的現狀

目前,國外藥典體系,例如美國藥典(the United States Pharmacopoeia, USP)?歐洲藥典(the European Pharmacopoeia, EP)?日本藥局方(the Japanese Pharmacopoeia, JP)均收載了藥包材的相關標準[16-17]?近年來,國外藥典涉及的藥包材內容呈現融合趨勢,尤其USP借鑒EP增加了許多包材中添加劑(如抗氧劑等)的含量控制要求[18]?

2.1 美國藥典中藥包材標準物質的現狀

美國藥典(USP-NF 2022)<661.1>塑料組件材料中明確提供了包裝系統用塑料組件材料的試驗方法和規范,并在技術要求和試驗方法中規定了涉及的標準物質,具體情況見表3?所列標準物質主要包括12種聚合物?16種塑料添加劑和4種其他相關品種的標準物質,共計32種,均屬于藥包材化學對照品[19]?此外,USP<87>和<88>兩通則中提出將高密度聚乙烯標準物質作為生物試驗陰性對照品,將含二乙基二硫代氨基甲酸鋅或二丁基二硫代氨基甲酸鋅的聚氨酯薄膜作為陽性對照品,歸屬于藥包材生物類標準物質?美國藥典所發放的標準物質適用于美國藥典具體項目的檢測,具有法定地位,易被業界認可?

美國藥典中涉及的聚合物標準物質主要用于紅外光譜法和差示掃描量熱法(DSC)檢查用?反觀我國對于藥包材主成分的檢測,主要依據對照圖譜來判定結果,該方法有利于鼓勵藥包材行業的創新發展,但缺少了對基礎材質的精準控制,因此我國可參考美國藥典有選擇性地發展聚合物標準物質?

2.2 歐洲藥典中藥包材標準物質的現狀

歐洲藥典與藥包材相關的內容主要有兩部分,<3.1>容器生產用材料和<3.2>容器[20]?<3.1>章節根據不同的劑型用途進行分類,對可能影響用藥安全的物質進行限度要求[21]?如表4所示,EP單獨設立一小節(即3.1.13)來列舉藥典中涉及的塑料的添加劑,并推出了相對應的EP標準物質,可見歐洲藥典對于藥包材中塑料添加劑的重視?歐洲藥典中要求的塑料添加劑類標準物質數量達27種,均屬于藥包材化學對照品?與USP相比,EP涉及添加劑種類更加豐富?

縱觀歐洲藥典的更新迭代,發現塑料添加劑的安全使用一直備受關注,相應的標準物質品種逐年增多?EP標準物質在藥包材檢驗檢測行業中應用廣泛,例如藥包材相容性研究?我國發布的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》也參考歐洲藥典列出了值得重點關注和控制的2 2 種塑料添加劑,但目前尚未明確要求相容性研究時需使用對應的標準物質進行檢測?

2.3 日本藥局方中藥包材標準物質的現狀

日本藥局方對于藥包材質量控制的內容較為簡單,主要規范注射劑用容器的試驗方法?日本藥局方與美國藥典和歐洲藥典不同,沒有對添加劑或其他物質進行限度要求?然而在細胞毒性試驗中,提出了對照材料及對照物的概念,這些物質可用于確定試驗的靈敏度?重現性等?日本藥局方共提出3種對照材料(1種陰性,2種陽性)和2種對照物(見表5),均屬于藥包材生物類標準物質[22]?

與國外藥典相比,藥包材生物類標準物質是我國藥包材標準物質的缺口,需要引起行業的關注?結合我國行業情況,需有針對性地發展藥包材生物類標準物質?

3我國藥包材標準物質的發展方向

目前,我國研制的藥包材標準物質正逐步被業內同行認可?已推出的藥包材化學類標準物質涵蓋了塑料橡膠類藥包材常用的抗氧劑?硫化劑及備受關注的殘留溶劑等,滿足了大部分企業及檢測機構的需求?物理類藥包材標準物質是創新與務實的結晶,是我國藥包材標準物質的優勢所在?但國家藥包材標準物質屬于新興事物,還存在很大的發展空間需要探索,要將提升法律地位和創新研制相結合,才能發揮標準物質最大的價值?

國家藥包材標準物質依托于國家藥包材相關標準,現行國家標準中涉及的藥包材標準物質品種有限,有待進一步發展?2002年起,我國藥包材質量控制及監管主要依據國家藥監局頒布的標準[《直接接觸藥品包裝材料和容器標準匯編(試行)》,即YBB標準],該標準中僅涉及2種添加劑品種?隨著藥品生產企業和監管部門越來越重視標準在藥包材質量控制和評價中起到的關鍵作用,國家藥典委員會本著“總體規劃,分步推進”的原則,于《中華人民共和國藥典》2015年版四部指導原則中新增9621<藥包材通用技術要求指導原則>和 9622<藥用玻璃材料和容器指導原則>?《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則又增加了16個藥包材檢測方法,進一步豐富了藥包材標準體系[23],并聽從企業呼聲,明確規定了陽性對照膠塞的使用要求,由此國家藥包材標準物質的發展邁上新的臺階?目前,添加劑等化學對照品存在于國家藥監局出臺的化學藥品與藥包材相容性指導原則中,暫時沒有國家標準明確規定[24-25]?借鑒歐洲藥典與美國藥典的經驗,結合我國國情,藥包材中添加劑的質量控制將是行業內的關注重點?添加劑種類繁多,想要做到精準質控,還需科學地優化國家標準,有重點地利用藥包材標準物質?

目前所發行的藥包材標準物質涵蓋添加劑品種較少,各品類不能全覆蓋,在實際檢測中有局限性,亟待更多品種的研制與開發?藥品包裝材料一方面為藥品提供保護,以滿足其預期的安全有效性用途;另一方面還應與藥品具有良好的相容性,即不能引入可引發安全性風險的浸出物,或引入浸出物的水平符合安全性要求[25-26]?藥包材中含有大量添加劑,判定添加劑的種類及含量則需添加劑類標準物質發揮作用?例如聚氯乙烯(Polyvinyl Chloride, PVC)由于本身是硬質材料,作為藥包材使用時,為使其成品具有柔軟?有彈性且易于塑形的特點,通常會加入許多增塑劑?其中,鄰苯二甲酸酯類(Phthalate Acid Esters, PAEs)的增塑劑用量最大,常用的PAEs有20多種[27]?然而,值得強調的是,PVC類藥包材中的增塑劑會遷移至包裝內容物中,影響藥品?食品的使用安全[28]?目前,此類增塑劑的國家藥包材標準物質僅涵蓋其中的12種,并不能滿足實際使用的需求,該系列標準物質亟待研制?此外,添加劑的降解產物越來越受到藥品生產廠和藥包材企業的關注[29]?不論是塑料還是橡膠藥包材,都會用到抗氧劑,以目前質量監控的情況來看,抗氧劑的使用品種和用量基本符合要求?但不容忽視的是,抗氧劑是一種消耗性添加劑,在使用過程中必定會發生降解,然而其降解產物具有一定的毒性,影響包裝內藥品的質量,危害藥品安全[30-31]?因此,需重點關注添加劑及其降解產物與藥物間的相容性?添加劑降解產物相應的標準物質也需盡早研制并應用?中檢院作為國家藥包材標準物質的研制單位,計劃按添加劑種類,分類別逐步發展相應的標準物質,以期完善藥包材化學類標準物質體系,為藥包材的日常檢驗及質量監管提供可靠參考和依據?生物安全是藥包材產品安全的重要指標,通過與國外藥包材標準物質的現狀進行比較,可以發現,我國藥包材生物類標準物質目前還處于空白狀態,不利于生物安全的質量控制?生物類標準物質的研制對我國藥包材標準物質發展而言,是機遇也是挑戰?

國家藥包材標準物質已從基本滿足需求過渡到謀求高質量發展階段?為了進一步滿足用戶需求,藥包材標準物質的研制將朝著精準化?多元化?定制化的方向前進?國家藥包材標準物質的研究與發展,不僅提升了我國藥包材市場監管和產品質控的水平,同時對于保障人民用藥安全具有重要意義?