藥包材（藥品包裝材料）是藥品的“保護(hù)屏障”與“質(zhì)量橋梁”，其安全性、功能性直接影響藥品的穩(wěn)定性、有效性和用藥安全性。

2025版《中國藥典》（以下簡稱“新版藥典”）在藥包材領(lǐng)域進(jìn)行了系統(tǒng)性修訂，重點(diǎn)圍繞標(biāo)準(zhǔn)體系的完善化、安全性要求的嚴(yán)格化、與藥品關(guān)聯(lián)審評的協(xié)同化三大方向，對制劑企業(yè)的藥包材標(biāo)準(zhǔn)管理提出了更高要求。

新版藥典于2025年10月1日正式執(zhí)行，目前印刷版已出版發(fā)行。制劑企業(yè)需以“科學(xué)性、合規(guī)性、實(shí)用性”為原則，在過渡期內(nèi)完成藥包材標(biāo)準(zhǔn)的全面修訂，確保從“符合現(xiàn)行藥典”到“適配新版藥典”的平穩(wěn)過渡。

本文結(jié)合2025版中國藥典的核心變更內(nèi)容，系統(tǒng)闡述制劑企業(yè)修訂藥包材標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵步驟與實(shí)踐要點(diǎn)。

一、新版藥典中藥包材的核心變更解析

新版藥典對藥包材的標(biāo)準(zhǔn)修訂并非孤立調(diào)整，而是與《中國藥典》“四部”藥用輔料與藥包材通則的體系優(yōu)化深度融合，主要變更體現(xiàn)在以下維度：

（一）標(biāo)準(zhǔn)體系的層級化與規(guī)范化

新版藥典進(jìn)一步明確了藥包材標(biāo)準(zhǔn)的分類框架，將藥包材標(biāo)準(zhǔn)分為藥典標(biāo)準(zhǔn)（強(qiáng)制性）、注冊標(biāo)準(zhǔn)（企業(yè)自主制定但需關(guān)聯(lián)審評）、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（如YBB標(biāo)準(zhǔn)）三級，并強(qiáng)化了藥典標(biāo)準(zhǔn)的“基礎(chǔ)底線”作用。例如：

藥典標(biāo)準(zhǔn)：新增“藥包材通用要求”專章，明確所有直接接觸藥品的藥包材必須符合“化學(xué)穩(wěn)定性”“生物安全性”“功能適用性”三大基本原則（類似ICH Q3D/ICH M7對雜質(zhì)與毒性的控制邏輯）。

關(guān)聯(lián)性要求：藥包材標(biāo)準(zhǔn)需與藥品劑型、生產(chǎn)工藝、貯藏條件“精準(zhǔn)匹配”（如注射劑用玻璃瓶需明確耐堿/耐酸性能，吸入制劑用鋁塑組合蓋需規(guī)定氣流阻力范圍）。

（二）安全性指標(biāo)的嚴(yán)格化

新版藥典對藥包材可能引入的“遷移物”“浸出物”“微粒污染”等風(fēng)險(xiǎn)的控制顯著加強(qiáng)，具體包括：

化學(xué)安全性：

——對重金屬（鉛、砷、鎘、汞）的限量從“總量≤10ppm”細(xì)化為分項(xiàng)限值（鉛≤0.5ppm、砷≤0.1ppm、鎘≤0.05ppm、汞≤0.01ppm），與歐盟藥典（Ph.Eur）及美國藥典（USP）接軌；

——新增元素雜質(zhì)（ICH Q3D）控制要求，針對注射劑、眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種，限定1類（如鎘、鉛）、2A類（如鈷、鎳）元素的總遷移量（例如注射劑用塑料包裝材料中鎘的遷移量≤0.001μg/day）。

——殘留溶劑：對藥包材生產(chǎn)過程中使用的有機(jī)溶劑（如環(huán)己烷、二氯甲烷）殘留限值收緊（例如注射劑用膠塞中二氯甲烷殘留從10ppm降至1ppm）。

生物安全性：

——明確要求藥包材需進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗(yàn)（ISO 10993-5）、致敏性試驗(yàn)（ISO 10993-10）、溶血試驗(yàn)（ISO 10993-4）（原僅注射劑用包材強(qiáng)制，新版擴(kuò)展至口服制劑直接接觸藥包材）；

物理安全性：

——對玻璃包裝材料的耐水性（1級/2級/3級分類）重新定義（例如注射劑用中性硼硅玻璃需達(dá)到1級耐水，即121℃顆粒法耐水性≤0.7mg/dm²）；

——塑料包裝材料的氧氣透過率（OTR）、水蒸氣透過率（WVTR）需根據(jù)藥品貯藏條件限定（如冷鏈藥品用復(fù)合膜OTR≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)）。

（三）與藥品關(guān)聯(lián)審評的深度協(xié)同

新版藥典強(qiáng)調(diào)藥包材標(biāo)準(zhǔn)需與藥品注冊資料中的“包材相容性研究”數(shù)據(jù)相互支撐，具體表現(xiàn)為：

——藥包材的材質(zhì)組成（如塑料的樹脂類型、添加劑的種類與比例）、生產(chǎn)工藝參數(shù)（如硫化工藝溫度）、表面處理工藝（如膠塞的硅化處理）需在標(biāo)準(zhǔn)中明確標(biāo)注，并與藥品生產(chǎn)企業(yè)的相容性研究數(shù)據(jù)（如遷移物譜、吸附試驗(yàn)）形成邏輯閉環(huán)；

——對于創(chuàng)新藥或改良型新藥，藥包材標(biāo)準(zhǔn)需隨藥品注冊審評同步更新（例如某緩釋制劑采用新型多層復(fù)合膜包材，其標(biāo)準(zhǔn)需包含各層材料的阻隔性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)）。

二、制劑企業(yè)修訂藥包材標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵步驟

基于新版藥典的核心變更，制劑企業(yè)需以“品種為核心、風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向”，分階段完成藥包材標(biāo)準(zhǔn)的修訂，重點(diǎn)包括以下環(huán)節(jié)：

（一）全品種包材清單梳理與風(fēng)險(xiǎn)分級

企業(yè)首先需建立“藥品-包材”對應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)庫，明確所有在產(chǎn)/在研藥品的直接接觸包材類型（如玻璃瓶、膠塞、鋁塑組合蓋、復(fù)合膜）、供應(yīng)商信息及現(xiàn)行執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（如YBB標(biāo)準(zhǔn)、企業(yè)注冊標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）。

基于藥品劑型與臨床用途，對包材進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級（參考ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則）：

——高風(fēng)險(xiǎn)包材：注射劑用玻璃瓶/膠塞（可能引入玻璃脫片、金屬離子遷移）、眼用制劑用容器（需絕對無菌）、吸入制劑用鋁罐（氣流阻力影響給藥劑量）；

——中風(fēng)險(xiǎn)包材：口服固體制劑用鋁塑板（需控制塑料添加劑遷移）、外用制劑用塑料軟管（需評估微生物污染風(fēng)險(xiǎn)）；

——低風(fēng)險(xiǎn)包材：非無菌口服液體制劑用玻璃瓶（主要關(guān)注耐酸性與密封性）。

（二）新版藥典要求的逐項(xiàng)對標(biāo)與差異分析

針對不同風(fēng)險(xiǎn)等級的包材，企業(yè)需對照新版藥典的通用要求及劑型專屬標(biāo)準(zhǔn)（如四部通則“9621 藥包材通用要求指導(dǎo)原則”“9622 注射劑用玻璃包材指導(dǎo)原則”），重點(diǎn)分析以下差異：

1. 安全性指標(biāo)的適配性

化學(xué)遷移：若現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定元素雜質(zhì)（如鎘、鉛）的遷移限值，需根據(jù)新版藥典補(bǔ)充檢測（例如注射劑用塑料瓶需檢測鈷、鎳、釩等2A類元素的遷移量，方法采用ICP-MS，限值參考ICH Q3D）；

生物安全性：若包材未進(jìn)行過細(xì)胞毒性試驗(yàn)（如口服固體制劑用鋁塑板的塑料膜），需補(bǔ)充ISO 10993-5試驗(yàn)數(shù)據(jù)（要求相對增殖率RGR≥70%）；

物理性能：玻璃瓶需重新驗(yàn)證耐水性（如中性硼硅玻璃的121℃顆粒法耐水性是否≤0.7mg/dm²）、膠塞需檢測穿刺落屑率（≤5個(gè)/瓶）。

2. 功能性指標(biāo)的精準(zhǔn)化

阻隔性能：

  對于冷鏈藥品（如生物制品），復(fù)合膜的氧氣透過率（OTR）需從“常規(guī)≤10cm³/(m²·24h·0.1MPa)”調(diào)整為“≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)”（新版藥典參考USP<671>）；

 密封性：注射劑用組合蓋需驗(yàn)證“氦檢漏”或“真空衰減法”泄漏率（≤0.1μL/min，符合ISO 11607）。

3. 微生物與無菌要求

   注射劑用膠塞、輸液袋需明確“無菌”標(biāo)準(zhǔn)（SAL≤10??），并補(bǔ)充滅菌工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)（如濕熱滅菌F?≥12）；

   非無菌包材（如口服制劑鋁塑板）需控制微生物限度（需氧菌總數(shù)，霉菌酵母菌），方法參照《中國藥典》四部“1105/1106”。

（三）檢測方法的驗(yàn)證與更新

新版藥典對藥包材檢測方法的科學(xué)性與準(zhǔn)確性要求提升，企業(yè)需重點(diǎn)關(guān)注：

新增方法的適配性：

例如元素雜質(zhì)檢測從傳統(tǒng)的原子吸收光譜（AAS）升級為電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）或電感耦合等離子體發(fā)射光譜（ICP-OES），

 需驗(yàn)證方法的線性范圍（如0.01-10ng/mL）、

 檢出限（LOD≤0.001μg/L）、

 精密度（RSD≤5%）；

 遷移試驗(yàn)的規(guī)范性

  模擬藥品實(shí)際貯藏條件（如溫度、pH、離子強(qiáng)度）進(jìn)行遷移試驗(yàn)（參考YBB 00142003-2015），明確提取溶劑（如正己烷模擬油脂類藥品）、提取時(shí)間（通常24-72小時(shí)）、檢測靶標(biāo)（如塑料中的鄰苯二甲酸酯類）。

（四）標(biāo)準(zhǔn)文件的修訂與內(nèi)部審核

  企業(yè)需基于差異分析結(jié)果，修訂《藥包材內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)》《供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議》等文件，重點(diǎn)包括：

標(biāo)準(zhǔn)正文：更新化學(xué)安全性限值（如重金屬分項(xiàng)ppm值）、

 生物安全性試驗(yàn)要求（如細(xì)胞毒性RGR≥70%）、

物理性能參數(shù)（如OTR≤5cm³/(m²·24h·0.1MPa)）；

檢測方法

  明確檢測儀器型號（如ICP-MS）、樣品前處理步驟（如微波消解條件）、數(shù)據(jù)處理規(guī)則（如遷移量取3次平行試驗(yàn)的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差）；

 供應(yīng)商條款

   在質(zhì)量協(xié)議中要求供應(yīng)商提供新版藥典符合性聲明（包括檢測報(bào)告、工藝變更記錄），并約定定期抽檢頻率（如每季度1次）。

三、實(shí)踐指導(dǎo)與風(fēng)險(xiǎn)控制建議

（一）過渡期關(guān)鍵動(dòng)作（2025年8月前完成）

包材再評價(jià)：對高風(fēng)險(xiǎn)包材（如注射劑用玻璃瓶）進(jìn)行全項(xiàng)目檢測（化學(xué)遷移+生物安全性+物理性能），留存數(shù)據(jù)作為標(biāo)準(zhǔn)修訂依據(jù)；

供應(yīng)商協(xié)同：與核心包材供應(yīng)商召開“新版藥典適配會(huì)議”，明確供應(yīng)商需提供的支持（如元素雜質(zhì)檢測報(bào)告、滅菌工藝驗(yàn)證文件）；

設(shè)備與方法準(zhǔn)備：若需新增ICP-MS等檢測儀器，需在9月底前完成安裝調(diào)試與方法驗(yàn)證；若采用遷移試驗(yàn)新方法（如模擬胃腸液提取），需提前優(yōu)化操作規(guī)程（SOP）。

（二）常見風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對策略

 風(fēng)險(xiǎn)1：

 現(xiàn)有包材不符合新版藥典標(biāo)準(zhǔn)（如玻璃瓶耐水性為2級，而注射劑要求1級）。

應(yīng)對：優(yōu)先更換為符合標(biāo)準(zhǔn)的包材（如中性硼硅玻璃1級耐水瓶），若短期內(nèi)無法更換，需通過工藝驗(yàn)證證明現(xiàn)有包材與藥品的相容性（如加速試驗(yàn)6個(gè)月無可見異物、有關(guān)物質(zhì)無顯著增加）。

風(fēng)險(xiǎn)2：

供應(yīng)商無法提供新版藥典要求的檢測數(shù)據(jù)（如元素雜質(zhì)遷移量）。

應(yīng)對：要求供應(yīng)商委托具備CMA/CNAS資質(zhì)的第三方檢測機(jī)構(gòu)補(bǔ)充檢測，或企業(yè)自行建立檢測能力（如采購ICP-MS并驗(yàn)證方法）。

風(fēng)險(xiǎn)3：

標(biāo)準(zhǔn)修訂后與藥品注冊資料不一致（如包材相容性研究數(shù)據(jù)未覆蓋新版藥典新增項(xiàng)目）。

應(yīng)對：同步更新藥品注冊資料中的包材相容性章節(jié)（如補(bǔ)充遷移物譜分析），必要時(shí)與藥品審評中心溝通確認(rèn)。

新版藥典對藥包材標(biāo)準(zhǔn)的修訂，本質(zhì)是通過更嚴(yán)格的安全性、功能性與科學(xué)性要求，保障藥品全生命周期的質(zhì)量可控。制劑企業(yè)需以“主動(dòng)適配、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)控”為原則，在過渡期內(nèi)完成從“標(biāo)準(zhǔn)解讀”到“落地執(zhí)行”的全流程工作，既要確保每一類包材符合新版藥典的“硬指標(biāo)”，更要通過供應(yīng)商協(xié)同、檢測能力升級與文件體系優(yōu)化，構(gòu)建“安全、可靠、可追溯”的藥包材管理體系。唯有如此，才能在新版藥典實(shí)施后實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量的穩(wěn)步提升，最終守護(hù)患者的用藥安全。

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